Простагландина f2a при глаукоме

Влияние простагландинов (ПГ) на ткани глаза впервые было отмечено в 1955 году при наблюдении за воздействием субстанции, содержащей ПГ F2a и ПГ Е2, на препарат радужки. Местное применение ПГ Е1 в 1972 году в дозах 0,5—50 мг вызвало дозозависимое повышение ВГД, гиперемию и нарушение гематофтальмического барьера. В 1977 году впервые было отмечено снижение ВГД у кролика, продолжавшееся несколько часов после местного применения ПГ F2a в дозе 0,5 мг.

Открытие влияния ПГ на офтальмотонус позволило начать их использование в качестве терапевтических препаратов. Снижение офтальмотонуса при местном применении ПГ происходит вследствие усиления увеосклерального оттока водянистой влаги. По увеосклеральному пути оттекает около 20% ВГЖ.

В настоящее время используются как природные, так и синтетические аналоги ПГ. Они отличаются разной степенью выраженности селективности к простагландиновым рецепторам.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Препараты данной группы в значительной степени снижают ВГД, улучшая увеосклеральный путь оттока водянистой влаги вследствие воздействия на различные подклассы простагландиновых рецепторов. Простагландиновые рецепторы обладают высокой специфичностью по отношению к различным классам простагландинов. Они относятся к классу родопсиновых (rhodopsin) рецепторов и состоят из 7 гидрофобных сегментов, которые образуют три петли, обращенные к поверхности клетки, и четыре петли, обращенные внутрь клетки. Специфичность и локализация простагландиновых рецепторов указана в таблице 8.1.

Согласно последним данным, усиление увеосклерального оттока обусловлено разряжением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) ресничной мышцы. Простагландины F2a увеличивают содержание матричных металлопротеаз (ММП) в тканях ресничной мышцы. ММП представляют собой семейство энзимов, обладающих специфичностью по отношению к компонентам ЭЦМ, таких как коллаген, фибронектин и другие. ММП секретируются как неактивные проэнзимы и экстроцеллюлярно превращаются в активные ферменты, которые могут разлагать фибриллы коллагена, в результате чего происходит разрежение ЭЦМ. Препараты не оказывают влияния на ширину зрачка и аккомодацию, не оказывают влияния на продукцию ВГЖ.

Являясь медиаторами воспаления, препараты данной группы могут усиливать экссудативные процессы и гиперемию в тканях глазного яблока, вызывать сокращение сфинктера зрачка. Кроме того, при их применении изменяется проницаемость гематоофтальмического барьера, что может способствовать развитию отека макулы.

Таблица 8.1. Специфичность и локализация простагландиновых рецепторов

Унопростон является природным метаболитом простагландина F2а. Латанопрост и унопростон обладают разной селективностью по отношению к FP-рецепторам и разной липофильностью. Латанопрост более липофилен и поэтому легче проникает через роговицу. Как показали сравнительные исследования сродства унопростона, естественного простагландина F2а, и латанопроста по отношению к FP-рецеп-торам, естественный простагландин и латанопрост проявили одинаково высокую селективность по отношению к FP-рецепторам, в то время как селективность унопростона была в 10 раз ниже.

При применении унопростона офтальмотонус снижается в среднем на 15—20% от исходного уровня.

Унопростон является докосоноидом, который образуется при метаболизме докосогексаноидной кислоты (docosahexaenoic acid — DHA). DHA относится к классу ненасыщенных жирных кислот (НЖК), как и арахидоновая кислота, принимает участие в образовании ПГ. Она содержится в сетчатке и входит в состав мембран фоторецепторов.

Проведенные экспериментальные исследования влияния различных концентраций унопростона на сохранение ганглиозных клеток сетчатки при ее ишемии показали, что унопростон оказывает нейропротекторное действие, однако широких исследований в этом направлении не проводилось.

В настоящее время в мировой практике применяются еще два препарата, улучшающих увеосклеральный отток, — травопрост и биматопрост. В настоящее время в РФ они не зарегистрированы, однако травопрост находится в стадии регистрации.

Латанопрост (синтезирован в 1996 году в США) — синтетический фенил-замещенный аналог простагландина F2а, является селективным агонистом FP-рецепто-ров. Снижение ВГД начинается примерно через 3—4 ч после введения латанопроста, максимальный эффект отмечается через 8—12 ч. Гипотензивное действие продолжается в течение не менее 24 ч. В среднем офтальмотонус снижается на 35% от исходного уровня. Следует отметить, что эффект развивается постепенно, в течение нескольких дней (в среднем 7—14 дней).

Травопрост — аналог PGF2а высокоселективный, полный агонист FP-простаг-ландиновых рецепторов. По своей гипотензивной активности травопрост не уступает латанопросту, а в некоторых случаях и превосходит его.

Внутриглазное давление снижается приблизительно через 2 часа после применения, а максимальный эффект достигается через 12 часов. Препарат применяют однократно в течение суток в концентрации 0,004%. Побочные действия аналогичны тем, что у латанопроста.

Биматопрост является синтетическим простамидом, производным анантамида, а не арахидоновой кислоты, по химической структуре сходен с простагландином F2a. Биматопрост не реализует свои эффекты ни через один из известных ПГ-рецепторов. Снижение ВГД при применении биматопроста происходит как за счет увеличения увеосклерального оттока ВГЖ, так и за счет оттока через трабекулярную сеть. Он избирательно имитирует тип воздействия, характерный для недавно открытых веществ, названных простамидами. Рецепторы к простамидам еще до конца не изучены.

Снижение ВГД начинается примерно через 4 ч после закапывания, максимальный эффект достигается через 8—12 ч. Продолжительность действия биматопроста — 24 ч.

Фармакокинетика

ЛС этой группы содержат неактивный предшественник (эфир), который в тканях глаза гидролизируется в активную кислоту. Процесс гидролиза происходит в основном в роговице.

Унопростон при прохождении через ткани роговицы под воздействием энзимов гидролизируется до образования активной кислоты. Подвергается быстрой биотрансформации, и в плазме крови определяются только его метаболиты. Cmax (0,76 мг/мл) достигается через 15 мин после местного применения, в последующие 14 мин концентрация снижается наполовину. Препарат быстро выводится с мочой, и через 2 ч его метаболиты не обнаруживаются в моче.

Наиболее полно изучена фармакокинетика латанопроста. При местном применении латанопрост в основном накапливается в тканях переднего отрезка глаза и в сосудистой оболочке. Биотрансформация кислоты латанопроста происходит в печени. Метаболиты быстро покидают плазму крови (T1/2 — 17 мин, клиренс — 7 мл/мин/кг). Выводятся преимущественно с мочой (88—98%). Кажущийся объем распределения составляет 0,16 л/кг.

Основные фармакокинетические параметры после местного применения латанопроста указаны в таблице 8.2.

Таблица 8.2. Основные фармакокинетические параметры латанопроста при введении в конъюнктивальную полость в виде инстилляции

Фармакокинетика травопроста сходна с другими простагландинами F2а

Травопрост абсорбируется через роговицу глаза, где происходит гидролиз травопроста до биологически активной формы — кислоты травопроста.

Максимальная концентрация (Cmax) травопроста в плазме крови достигается в течение 30 минут после местного применения и составляет 25 пг/мл и менее. Травопрост быстро выводится из плазмы, в течение часа концентрация снижается ниже порога обнаружения (< 10 пг/мл).

Травопрост выводится в виде неактивных метаболитов в основном с желчью (61%), остальная часть выводится почками.

После инстилляции биматопроста препарат подвергается системной абсорбции и обнаруживается в крови через 10 мин. В течение 1,5 ч его концентрация падает ниже определяемого порога (0,025 нг/л) (табл. 8.3). Выведение при местном применении изучено не было.

Таблица 8.3. Фармакокинетические параметры абсорбции 1 капли раствора 0,03% биматопроста после однократной инстилляции и после каждодневного применения в течение 14 дней у здоровых добровольцев

Место в терапии

Аналоги простагландинов F2a используются для лечения следующих болезней:

■ открытоугольной глаукомы;

■ офтальмогипертензии.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

■ Со стороны ССС — повышение АД, учащенное сердцебиение (унопростон), брадикардия, боли в груди, нестабильность АД (травопрост).

■ Со стороны органа зрения — точечные эпителиальные эрозии, усиление переднего увеита, обратимая пигментация кожи век, усиление роста ресниц; крайне редко — отек макулы (при афакии, особенно у больных сахарным диабетом); при использовании препарата более 3 мес — усиление пигментации радужной оболочки; при лечении одного глаза — постоянная гетерохромия.

■ Со стороны ЦНС — головная боль, депрессия.

■ Со стороны ЖКТ — сухость во рту, нарушение чувствительности кончика языка, рвота, тошнота, гиперхолистеринемия.

■ Прочие — чувство заложенности носа, артрит, боли в спине, обострение хронических очагов инфекции.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

■ Со стороны органа зрения — ощущение инородного тела в глазу после инстилляции, гиперемия конъюнктивы, появление сыпи на коже век.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность.

■ Беременность и кормление грудью.

Предостережения

■ Не следует применять препарат у больных с вторичной поствоспалительной глаукомой.

■ Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным, ранее перенесшим воспалительные заболевания сосудистого тракта, внутриглазные операции, связанные с удалением хрусталика и повреждением задней капсулы хрусталика.

Взаимодействия

Выгодны сочетания со следующими ЛС:

■ в-адреноблокаторами;

■ неселективными адреномиметиками;

■ ингибиторами карбоангидразы.

При совместном применении с ними усиливается гипотензивный эффект.

Траватан (Травопрост) — новый аналог простагландина для лечения больных глаукомой

Современные исследования еще раз доказали, что ведущим фактором риска в развитии глаукомы является повышенное внутриглазное давление (ВГД). Появление в последнее десятилетие в офтальмологической практике принципиально новой группы препаратов гипотензивного действия для лечения больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и глазной гипертензией (ГГ) аналогов природных простагландинов F2a значительно повысили шанс сохранить зрение больным ПОУГ.

В этой группе лекарственных препаратов особо выделяется Траватан (травопрост 0,004% глазные капли), введенный в клиническую практику в 2001 году. Как и другие простагландины, Траватан, абсорбируясь через роговицу глаза, подвергается гидролизу и переходит из неактивной формы в активную, проявляющую гипотензивное действие за счет увеличения увеосклерального оттока водянистой влаги. Однако существенным отличием Траватана от других аналогов простагландина является его высокая селективность к FP-простагландиновым рецепторам, обеспечивающая высокую эффективность и безопасность препарата.

Клинические исследования, проведенные на большом числе больных ПОУГ, показали, что Траватан по своей гипотензивной активности не уступает, а в ряде случаев и превосходит 0,005% глазные капли латанопроста. Траватан при однократном применении значительно лучше снижает ВГД по сравнению с широко применяемыми 2 р/сут глазными каплями тимолола 0,5%. Во всех проведенных клинических исследованиях Траватан обеспечивал снижение ВГД в среднем на 30% у больных ПОУГ и ГГ.

В последние годы рядом исследований было доказано, что значительные суточные колебания ВГД являются еще одним важным фактором риска глаукоматозного поражения. Траватан не только обладает устойчивым гипотензивным действием в течение 84 ч после последней инстилляции, но и обеспечивает минимальное суточное колебание офтальмотонуса. Травтан пригоден для длительного контроля ВГД.

Число больных ПОУГ, у которых был достигнут значимый гипотензивный эффект, в случае применения Траватана выше по сравнению с глазными каплями латанопроста 0,005% и тимолола 0,5%.

Траватан может успешно применяться в комбинированной терапии с в-блокаторами и ингибиторами карбоангидразы — в тех случаях, когда монотерапия не эффективна, обеспечивая снижение ВГД еще на 5—7 мм рт. ст.

Число таких местных побочных эффектов, как легкая гиперемия конъюнктивы в начале терапии, при применении травопроста 0,004% встречается чаще, чем при использовании латанопроста 0,005%. Однако это явление преходящее, и выраженность гиперемии минимальная.

Траватан является очень стабильной, устойчивой к воздействию света и температур химической субстанцией, поэтому не нуждается в специальных условиях хранения, что делает более удобным его применение.

Высокая гипотензивная эффективность и контроль ВГД в течение суток при использовании в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, безопасность и хорошая переносимость в течение длительного времени, химическая стабильность препарата позволят Траватану (травопрост 0,004% глазные капли) занять ведущее место среди лекарственных средств, применяемых для лечения глаукомы.

Шток В.Н.

Опубликовал Константин Моканов