Поражение роговицы при аденовирусном конъюнктивите

Статья посвящена вопросу современных подходов к диагностике и лечению аденовирусных поражений глаз. Проведен анализ основных методов диагностики аденовирусных поражений органа зрения и терапевтической эффективностим основных групп лекарственных препаратов, применяемых в лечении таких больных. Результаты представленных в литературе работ свидетельствуют о перспективе исследований по изучению эффективности пробиотиков в лечении инфекционных и аденовирусных заболеваний глаз, а также о необходимости поиска новых эффективных методов и средств лечения аденовирусных заболеваний глаз и более глубоких исследований в этой области.

Аденовирусная инфекция является частой причиной развития воспалительного процесса в конъюнктивальной полости. Среди больных, обратившихся за помощью в лечебные учреждения с поражениями конъюнктивы, до 40 % составляют пациенты с аденовирусными конъюнктивитами (АК) и эпидемическими кератоконъюнктивитами (ЭКК), и их число растет с каждым годом.

Повсеместное распространение аденовирусной инфекции, ее высокая контагиозность, поражение трудоспособных групп населения, развитие роговичных осложнений со снижением остроты зрения заставляют искать новые подходы к лечению этого заболевания. Неэффективное лечение острых вирусных, в том числе и аденовирусных поражений слизистой оболочки глаз, приводит к переходу процесса в хроническую форму. Заболевание принимает вялое длительное течение с короткими периодами ремиссии и частыми рецидивами, что значительно снижает качество жизни и доставляет пациенту длительные неудобства.

Лечение таких конъюнктивитов всегда сложно и малоэффективно. Первичный инфекционный вирусный агент уже не является причиной хронического конъюнктивита и заболевание становится резистентным к проводимому ранее этиотропному лечению. Поэтому разработка современных и эффективных методов лечения аденовирусного поражения слизистой оболочки и роговицы глаза имеет важное медикосоциальное значение.

Изучение аденовирусов началось с 1953 г., и к настоящему времени изучено более 30 серотипов возбудителя, выделенных у человека.

Аденовирусы человека не размножаются на куриных эмбрионах и не патогенны для животных. Единственный способ культивирования — тканевые культуры. Аденовирусы человека размножаются и накапливаются в тканевых культурах и обладают заметным тропизмом к эпителиальным клеткам.

Аденовирус серотипа 8 является возбудителем эпидемического кератоконъюнктивита, вспышки которого были описаны во всем мире. Эпидемический кератоконъюнктивнт характеризуется острым конъюнктивитом, высыпанием поверхностных точечных инфильтратов на роговице, высокой контагиозностью и длительной маловыраженной общей симптоматикой заболевания.

Проведенные в последующие годы наблюдения показали, что конъюнктивит с точечным кератитом может быть вызван также и другими аденовирусами. Субэпительный точечный кератит не является типичным для эпидемического кератоконъюнктивита серотипа 8, он может наблюдаться при аденовирусных конъюнктивитах, вызванных различными серотипами.

При аэрозольном заражении возбудитель проникает в организм человека через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, слизистые оболочки глаз, попадает в кишечник со слизью из верхних дыхательных путей. В очагах поражения развивается воспалительная реакция, сопровождаемая расширением калилляров слизистой оболочки, иногда кровоизлияниями в ней, что клинически проявляется фарингитом, ангиной, конъюнктивитом, диареей. Иногда развивается кератоконъюнктивит с помутнением роговицы и нарушением зрения.

Классическая клиническая классификация аденовирусного поражения глаз:
— острый аденовирусный конъюнктивит;
— эпидемический кератоконъюнктивит;
— аденовирусную фарингоконъюнктивальную лихорадку.

Этиология аденовирусных поражений глаз

Аденовирусы серотипов 3,4,6,7,7а, 10, 11 являются основными возбудителями аденовирусного конъюнктивита. По мнению большинства исследователей, серотипы 3, 7а, 11 обычно выявляются при эпидемических вспышках.

О поражении роговицы при аденовирусном конъюнктивите существуют противоречивые сведения. Поражение роговицы обнаруживается примерно в 13 % случаев и имеет характер поверхностных мелких точечных инфильтратов, окрашивающихся флюоресцеином. Явления кератита обычно не влияют на остроту зрения и полностью исчезают при выздоровлении больного. Прогноз благоприятный, полное выздоровление наступает в течение 2-4 недель.

Аденовирусы серотипов 8, 11, 19,29 являются основными возбудителями эпидемического кератоконъюнктивита. Выделяет следующие три основные стадии в динамике течения ЭКК: острые конъюнктивальные проявления, поражение роговицы, выздоровление.

Начало заболевания острое с вовлечением в патологический процесс одного глаза, а через 2-5 дней — другого, но, как правило, на втором глазу заболевание протекает легче. Типично появление мелких точечных подэпителиальных инфильтратов, располагающихся под боуменовой мембраной, которые не окрашиваются флюоресцеином. Число инфильтратов колеблется от 1-2 до 100 и более.

По многочисленным литературным данным, длительность аденовирусных заболеваний глаз при своевременной диагностике и правильном лечении сравнительно невелика — 10,0 ± 1,4 суток. Однако в некоторых случаях заболевание может принимать затяжной характер и переходить в хроническую форму. Длительность его тогда растягивается (с учетом периодов кратковременных ремиссий) на многие месяцы, а иногда и годы. В большинстве случаев эти наблюдения касались пациентов, которым лечение из-за поздней диагностики начали с большим опозданием (или оно проводилось бессистемно).

Диагностика аденовирусного поражения глаз

Предварительный диагноз аденовирусной инфекции устанавливается на основании анамнеза заболевания и клинической картины, однако дифференциальная диагностика затруднена. По мнению многих авторов, нет специфических клинических проявлений, позволяющих достоверно отличить аденовирусную природу заболевания от бактериальной или аллергической. Для верификации диагноза аденовирусных заболеваний глаз большое значение имеют лабораторные методы диагностики.

Диагностическая значимость результатов лабораторных исследований зависит от выбора метода лабораторного исследования, правильного взятия биоматериала для анализа из очагов поражения, адекватной предварительной подготовки биоматериала и своевременного проведения исследования. Ниже рассмотрим методы.

1. Определение возбудителя в соскобе и его идентификация (иммунофлюоресцентный метод, полимеразная цепная реакция (ПЦР)). Прямая иммунофлюоресценция — достоверный и специфичный метод. Соскобы с конъюнктивы окрашивают иммунофлюоресцирующими моноклональными антителами. Вирусы выявляются либо в пораженных клетках в виде характерных цитоплазматических включений, окрашенных в зеленый цвет, либо внеклеточно в виде отдельных образований, окрашенных в ярко-зеленый цвет.

Метод ПЦР применяется для лабораторной диагностики в офтальмопатологии с 1990 г. Материалом для исследования при аденовирусной инфекции служит соскоб эпителиальных клеток слизистых конъюнктивы и (или) носоглотки. При ПЦР выявляется очень малое количество вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты в препарате, что характеризует его высокую чувствительность и специфичность. Однако применение ПЦР ограничено, так как требует наличия специализированной лаборатории, дорогостоящего оборудования и специально подготовленного квалифицированного персонала.

2.Цитологический метод — этот простой и доступный метод при острых или хронических конъюнктивитах дает много дополнительной информации для уточнения этиологии воспалительного процесса. Присутствие аденовирусов определяется по типичному цитопатическому эффекту.

3. Серологические исследования парных сывороток крови больных, взятых в начале заболевания и при выздоровлении, используются для подтверждения этиологии перенесенного заболевания. Увеличение титра антител (через 2 недели и позднее; в 4 раза и более подтверждает правильность диагноза.

4. Бактериологическое исследование при аденовирусных заболеваниях глаз дает возможность выявить сопутствующую микрофлору, определить ее чувствительность к антибактериальным препаратам и провести коррекцию лечения с применением антибиотиков.

5. В стадии научного развития находится метод определения иммуноглобулинов различных классов в слезной жидкости больных аденовирусным конъюнктивитом и эпидемическим кератоконъюнктивитом, обсуждается вопрос диагностической ценности этого метода. Чаше всего иммуноферментным методом определяют секреторные иммуноглобулины класса А и B.

Лечение аденовирусных конъюнктивитов

Местная специфическая химиотерапия аденовирусных заболеваний глаз особенно интенсивно разрабатывались в свое время разными авторами. Исследования показали, что выраженное терапевтическое действие при аденовирусных заболеваниях глаз оказывают те препараты, которые обладают противовирусной активностью в отношении аденовирусов на культуральных моделях. К ним относятся: флореналь, теброфен, аминоадамантан, глудантан, адималь, броморидин, интерфероны, индукторы интерферона. В последние дни лечения целесообразно добавить инстилляции дексаметазона в микродозах.

Имеются сообщения об успешном применении противогриппозной вакцины в лечении 66 больных эпидемическим кератоконъюнктивитом, вызванным серотипом А-3. Вакцину вводили в конъюнктивальный мешок и носовые ходы. В 58 случаях наступило излечение в течение 15-18 дней без каких-либо последствий. Терапевтическую эффективность вакцины авторы связывают с ее интерфероностимулирующими действиями.

Первый опыт применения химиотерапевтического противовирусного препарата широкого спектра действия бонафтона внутрь или пирогенала в качестве индуктора интерферона в виде внутримышечных инъекций дал положительные результаты в лечении отдельных случаев тяжелого заболевания с рецидивирующим течением.

При наличии у больных выраженных токсико-аллергических реакций рекомендует применять комплексную терапию, включающую в себя внутримышечные инъекции 0,005 % раствора продигиозана и инстилляции 0,1 % раствора дексаметазона.

К современным средствам для перорального применения с противовирусным и противовоспалительным действием относятся новые препараты антраль и амизон.

У пациентов с эпидемическим кератоконъюнктивитом использование амизона приводит к снижению числа субэпителиальных инфильтратов, помутнений роговицы и уменьшению выраженности роговичного синдрома.

Антраль — новый препарат на основе алюминия с аминокарбоновой кислотой, характеризуется низкой токсичностью, длительностью лечебного эффекта, а также отсутствием побочных действий. Фармакологическая активность антраля связана с его мембраностабилизирующим действием, выраженными противовоспалительными, антиоксидантными и анаболичными свойствами. Антраль назначается по 0,2 г 3-4 раза в сутки взрослым и по 0,1 г. 3 раза в сутки детям.

Амиксин, пероральный индуктор интерферона, относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям ароматического ряда класса флуоренолов. Препарат стимулирует выработку в организме а-, в-, у-типов интерферонов. В офтальмологической практике используется при лечении офтальмогерпеса, увеитов вирусной этиологии, цитомегавирусной инфекции, аденовирусного конъюнктивита. В целом же область системной химиотерапии аденовирусных заболеваний еще нуждается в дальнейшем изучении. В лечении аденовирусных поражений органа зрения в последние годы успешно применяется ганцикловир в виде геля.

Противовоспалительные лекарственные средства можно разделить на две группы. В первую входят кортикостероиды, точнее глюкокортикостероиды (ГКС), во вторую — нестероидные противовоспалительные (НПВС) препараты.

Глюкокортикостероиды снижают иммунную защиту организма и могут способствовать генерализации бактериальной, вирусной и грибковой инфекции. Нецелесообразным представляется нам назначение в остром периоде эпидемического кератоконъюнктивита наряду с противовирусными препаратами 0,1 % раствора дексаметазона и других кортикостероидов, имунодепрессивный эффект которых достаточно хорошо известен. Клинический опыт свидетельствует, что в этих случаях вслед за мнимым успокоением глаза, проявляющимся в снижении выраженности признаков воспаления конъюнктивы, часто наблюдаются прогрессирование и рецидивирующие высыпания инфильтратов роговицы. Последние при их центральной локализации часто приводят к существенному снижению остроты зрения (0,1-0,2). Последующая резорбция точечных и монетовидных помутнений даже при использовании активной терапии нередко растягивается на многие месяцы.

Однако при аденовирусном конъюнктивите с выраженными геморрагическими проявлениями применение кортикостероидов (0,001%-й раствор дексаметазона) показано уже в ранней фазе заболевания, но при условии, что роговица не окрашивается флюорееценном. Кроме этого показано применение и антибактериальных средств (сульфацил натрия, антибактериальные препараты для местного применения), которые, как правило, у больных из конъюнктивальной полости высевают микробную флору.

Нестероидные противовоспалительные средства разнообразны по химическому строению, но имеют несколько общих объединяющих их особенностей. К ним относятся неспецифичность их противовоспалительной активности, сочетание этой активности с жаропонижающим и анальгезирующим действием. Они уменьшают проницаемость капилляров и, следовательно, снижают интенсивность экссудативного компонента воспалительного процесса, стабилизируют лизосомные мембраны и уменьшают выход лизосомных ферментов, снижая тем самым альтерацию тканей в очаге воспаления, оказывают влияние на синтез или активность медиаторов воспаления, тормозят пролиферативные процессы и агрегацию тромбоцитов. Большинство этих эффектов связано с тем, что НПВС средства ингибируют синтез простагландинов.

Вместе с тем использование НПВС в офтальмологической практике ограничено, так как по противовоспалительной активности они уступают ГКС. Только в последние годы достигнуты значительные успехи в разработке глазных препаратов НПВС. Глазные капли с индометацином. кеторолаком, диклофенак-натрием используют для лечения воспалительных заболеваний переднего сегмента.

Следует отметить, что клинически грамотное использование противовоспалительных лекарственных средств позволяет ускорить выздоровление больных с аденовирусной патологией органа зрения.

Интерферон и его индукторы — лекарственные средства, не действующие непосредственно на вирус. Они изменяют метаболизм клетки так, что репродукция вируса становится невозможной. Комплексное применение противовирусного препарата и интерферона позволяет повысить эффективность лечения.

На фармацевтическом предприятии были разработаны глазные капли окоферон (международное и химическое название — интерферон альфа-2в, в состав которых входят консерванты, что позволяет сохранить активность и осмолярность приготовленного препарата в течение двух недель. Достаточно эффективны его ежедневные инстилляции (6-8 раз в день) в конъюнктивальный мешок (активность не менее 200 ЕД мл). Раствор препарат интерферона альфа-2в (50000 ЕД/мл) можно вводить и под конъюнктиву.

Офтальмоферон — первые стабильные глазные капли, содержащие человеческий рекомбинатный интерферон альфа-2в, антигистаминное средство диметрол, антибактериальный компонент борную кислоту и заменители слезы — поливинилпирролидон и гипромеллозу. Офтальмоферон оказывает выраженный терапевтический эффект.

Индукторы интерферона — интерфероногены — имеют широкий спектр противовирусного действия, что является их значительным преимуществом перед противовирусными монохимиопрепаратами.

Новыми лекарственными препаратами, относящимися к группе интерфероногенов, являются актипол, ликопид, амизон, антраль и ларифан.

Из других известных и применяемых интерфероногенов распространение получили: липополисахариды бактериального происхождения — левамизол, пирогенал, продигиозан, препараты тимуса — биогенные стимуляторы: Т-активин, тимоген, тимолин, низкомолекулярные сополимеры поливинилпирролидона.

Следует подчеркнуть, что рациональное использование комбинаций лекарственных средств позволяет значительно повысить эффективность лечения при аденовирусной патологии органа зрения.

Известно, что длительное использование химиотерапевтических противовирусных препаратов (длореналь, теброфен, банадтон и др.), а также антибиотиков в лечении аденовирусных конъюнктивитов и аденовирусных кератоконъюнктивитов довольно часто приводит к развитию токсиаллергических реакций, которые проявляются в виде выраженного усиления гиперемии конъюнктивы, инфильтрации, отека эпителия роговицы, развития дерматоблефарита и дерматита лица, сопровождающихся мучительным зудом. Вследствие монотерапии кортикостероидными или комбинированными препаратами возможно развитие стероид-осложненных форм аденовирусного конъюнктивита и аденовирусного кератоконъюнктивита, которые клинически проявляются относительно быстрым купированием явлений конъюнктивита, но рецидивирующим затяжным кератитом.

В настоящее время ученые многих стран работают над созданием эффективных биопрепаратов, которые содержат представителей нормальной флоры человека, направленных на борьбу с инфекционными (в том числе вирусными) заболеваниями.

Одним из направлений совершенствования пробиотиков некоторые исследователи считают конструирование рекомбинантных культур микроорганизмов. Важной ролью пробиотиков является их способность повышать специфическую и неспецифическую иммунную резистентность организма хозяина, усиливать клеточный и гуморальный ответ. При введении пробиотиков активизируется продукция цитокинов. Следует отметить, что в Украине для борьбы с гнойно-воспалительными и вирусными инфекциями за последние годы арсенал пробиотиков был дополнен бактериальными препаратами: А-бактерин, биоспорин, субалин.

Субалин представляет собой лиофилизированную взвесь штамма Bacillus subtilis, в которой методами генной инженерии имплантирован ген лейкоцитов человека, продуцирующий y-2-интерферон. Кроме антибактериальной, обладает и противовирусной активностью, является индуктором интерферона.

Таким образом, применение пробиотиков, в том числе и пробиотика субалина, является перспективным направлением в терапии как инфекционных заболевании глаз, так и аденовирусных поражений слизистой оболочки глаза, что однако требует более глубоких и системных исследований. Проведенный анализ свидетельствует об острой необходимости поиска новых эффективных методов и средств лечения аденовирусных заболеваний органа зрения в связи с их широкой распространенностью.