Нейропротекция при глаукоме курышева
Конгресс EVER (European Association for Vision and Eye Research) – 2014
Профессор Н.И. Курышева
EVER — это ведущая офтальмологическая исследовательская ассоциация в Европе, сфера интереса которой распространяется на все области науки о зрении. Основанная в 1997 году, она собирает на ежегодные симпозиумы, проводимые на юге Франции, сотни офтальмологов из разных стран Европы. Нынешний год не явился исключением. На EVER-2014, который проходил c 1 по 4 октября в Ницце, прибыло более 800 участников. Делегация из России была немногочисленной (параллельно с EVER в Москве проходил ежегодный Российский общенациональный офтальмологический форум). Среди разнообразных семинаров и симпозиумов глаукоме в этом году на EVER было уделено не так много внимания. Тем не менее некоторые из мероприятий были весьма интересными. Особого внимания заслуживает симпозиум, посвященный нейропротекторному лечению глаукомы.
Симпозиум открыл доклад профессора Н.И. Курышевой (Российская Федерация) «Нейропротекция при глаукоме в реальном мире». В презентации были освещены такие важные вопросы, как определение нейропротекции, под которой подразумевается прямое защитное действие препарата на нейроны сетчатки; анализ проблем, с которыми приходится сталкиваться при проведении клинических исследований (автором подробно рассмотрены причины неудачи многоцентрового исследования Мемантина, охватившего 2000 больных на 4 континентах). Наиболее интересная часть доклада, вызвавшая живой интерес аудитории, была посвящена анализу ситуации по нейропротекторному лечению в разных странах. Н.И. Курышевой была собрана информация по ведущим клиникам мира: от США и Канады до Японии, причем в интервью приняли участие ведущие эксперты в области нейропротекции, такие как Л. Левин и Н. Гупта (Канада), Н. Осборн и Ф. Кордейро (Великобритания), М. Иестер и С. Гандольфи (Италия) и многие другие. Результаты опроса показали, что никто из офтальмологов мира не применяет нейропротекторное лечение в повседневной практике, поскольку ни один из многочисленных препаратов, успешно исследованных на животных, не был внедрен в клинику и официально рекомендован к использованию при глаукоме. Очевидно, что законодательно-этические нормы не позволяют зарубежным коллегам назначать «неразрешенные» препараты в клинике. Впрочем, Н.И. Курышевой были приведены некоторые исключения. Например, профессор Л. Левин (Канада) назначает нейропротекторную терапию «когда уже нечего терять», предварительно объяснив все возможные риски пациенту. Швейцарские офтальмологи нередко используют блокаторы кальциевых каналов, правда, в очень малой дозе. Причина тому очевидна: в Роттердамском исследовании в 2007 г. было показано, что блокаторы кальциевых каналов повышают риск развития ПОУГ в популяции. По этой причине японские врачи перестали назначать препараты данной группы, хотя раньше применяли указанный вид лечения весьма часто, особенно при глаукоме нормального давления.
На этом фоне ситуация в РФ выглядит необычно. Профессор Н.И. Курышева поделилась опытом нейропротекторного лечения в России, рассказав о цитомединах (ретиналамине и кортексине), а также о нейропептидах (семакс), что вызвало удивление у европейских коллег. Более всего их интересовали возможные побочные эффекты терапии, которую так широко применяют российские офтальмологи. В ответах на многочисленные вопросы автор ответила, что назначение нейропротекторной терапии в России происходит при условии обязательного информированного согласия пациента с учетом возможных побочных эффектов.
Во второй части выступления Н.И. Курышева остановилась на прямых нейропротекторных свойствах препаратов для местного гипотензивного лечения глаукомы, подчеркнув, что оно является основным. Вызывает оптимизм тот факт, что практически все наиболее употребляемые в клинике препараты обладают нейропротекторной активностью. Особенно это относится к бримонидину. В качестве подтверждения тому в презентации были приведены многие данные зарубежных экспериментальных работ, а также — двух многоцентровых клинических испытаний с наиболее грамотным дизайном исследования. Автор поделилась опытом, сославшись на результаты недавних собственных сравнительных исследований фиксированной комбинации бринзоламид/тимолола и латанопроста. Живой интерес аудитории вызвало упоминание о новых критериях оценки эффективности нейропротекторного лечения (endpoints) с использованием спектральных когерентных томографов. Возможность прижизненного исследования внутренних слоев сетчатки, особенно ганглиозных клеток, — это наиболее перспективный путь проведения нейропротекторных клинических исследований.
В продолжение темы в докладе «Концепция нейропротекции: сегодня и завтра» Ф. Кордейро (Великобритания) подробно остановилась на проблемах поиска новых надежных критериев оценки эффективности проводимой терапии. Автор сослалась на опыт неврологов, которые проходят тот же путь, но достигли на нем больших успехов, чем офтальмологи, изучая нейропротекторное лечение при таких распространенных нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Ф. Кордейро особо подчеркнула важность грамотного дизайна исследования, в которое должны войти пациенты с быстро прогрессирующей глаукомой (идеальным вариантом является псевдоэксфолиативная глаукома). Особенно важным является определение скорости прогрессирования глаукомы до момента начала нейропротекторного лечения. До сих пор наиболее надежным для этого считается стандартная автоматизированная периметрия. Однако если принять во внимание, что появление дефектов в полях зрения значительно отстает от тех, что можно выявить при определении структурных изменений, то очевидным является необходимость поиска новых параметров, получаемых в ходе визуализации ДЗН и внутренних слоев сетчатки.
Большой интерес вызвал доклад S. Picaud (Франция) «Возможные стратегии будущего нейропротеторного лечения», в котором автор рассмотрел возможность использования антиоксиданта таурина в защите ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) при глаукоме. В процессе экспериментальных исследований, выполненных группой под руководством S. Picaud, случайной находкой был тот факт, что факторы роста сосудов VEGF способствуют выживанию ГКС при моделировании глаукомного процесса, следовательно, введение ингибиторов VEGF (автор конкретно говорил о препарате луцентис), например при сочетанной патологии, теоретически могут способствовать прогрессированию ГОН.
В заключительном докладе под названием «Нейропротекция при глаукоме: заблуждения и надежды» Л. Шметтерер (Австрия) подробно остановился на новейших достижениях в понимании патогенеза глаукомной ЭДЗН, подчеркнув, что основная проблема развивается на уровне решетчатой мембраны склеры. Однако возможность моделирования ЭДЗН на лабораторных животных имеет существенные ограничения. Все дело в том, что сетчатка, зрительный нерв и соединительная ткань многих лабораторных животных, включая грызунов, кроликов и кошек, существенно отличаются от человеческих. Следовательно, моделирование ЭДЗН в эксперименте не отражает в полной мере реальную картину в клинике у больного глаукомой. Любые интерпретации полученных в ходе таких экспериментов результатов должны подвергаться строгой критике и с большой осторожностью переноситься на людей.
Таким образом, доклады еще раз отразили всю сложность в поиске нейропротекторов. Как далеко мы стоим от применения нейропротекции в «реальном мире» у «реального больного»? Пока однозначного ответа на этот вопрос нет.
Профессор Н.И. Курышева
Источник
Касимов Э.М., Кадымова Ф.Э., Пирметов М.Н.
Глаукома продолжает оставаться одной из основных причин слепоты и слабовидения. По данным ВОЗ, число пациентов, лишившихся зрения вследствие этого заболевания, составляет более 2 млн человек [3]. Болезнь характеризуется 3 основными факторами: повышением внутриглазного давления (ВГД), развитием глаукомной отпической нейропатии (ГОН), изменениями полей зрения [3, 4].
Наиболее распространенной формой заболевания является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), которая часто протекает бессимптомно. Данная форма глаукомы наиболее часто наблюдается у белого и африканского населения, закрытоугольная – среди азиатского населения [1, 2]. Многие авторы считают ПОУГ наследственным заболеванием. Среди факторов, способствующих развитию болезней, можно считать пожилой возраст, сопутствующие общие заболевания (кардиоваскулярная патология, сахарный диабет) и глазные болезни (миопия) и т.д. [5, 7]. Периодический подъем ВГД выше толерантного уровня приводит к развитию ГОН, которая проявляется падением остроты зрения и выпадением полей зрения [6, 8, 9]. В некоторых случаях болезнь протекает незаметно, и пациент замечает падение зрения только когда изменения в зрительном нерве уже необратимы.
Лечение глаукомы, направленное на предотвращение гибели нейрональных клеток, называется нейропротекцией [7, 9-12]. Многообразие современных гипотензивных препаратов позволяет надежно контролировать уровень ВГД, однако вопрос об эффективной нейропротекции (НП) до сих пор остается открытым.
Нейропротекторная терапия (НПТ) направлена на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в головке зрительного нерва (ЗН), улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализацию реологических свойств крови. Нейропротекторные препараты подразделяют на 2 группы: прямого и непрямого действия [13-15].
Нейропротекторы прямого действия непосредственно защищают нейроны сетчатки и волокна ЗН за счет блокирования прямого повреждения клеток продуктами перекисного окисления липидов. Поскольку НП прямого действия влияют на основные звенья заболевания, данные препараты необходимо использовать у всех пациентов с глаукомой [9, 13-16].
Прямые НП подразделяются на первичные и вторичные. Прямым эффектом обладают так называемые первичные НП, действие которых направлено на прерывание самых ранних процессов ишемического каскада: препараты, блокирующие NMDA-рецепторы (ремацемид, препараты магнезии, лубелузол, глицин, элипродил, мемантин), и антагонисты потенциал-зависимых кальциевых каналов (нимодипин, дародипин, цереброкаст). Вторичные НП также обладают прямым действием, однако оно направлено на прерывание отсроченных механизмов гибели нейронов. К препаратам этой группы относятся антиоксиданты (эбселен, токоферол, метилэтилпиринол, глутатион, супероксиддисмутаза, каталаза, танакан, имидазол), нейропептиды (семакс, церебролизин), регуляторы рецепторных структур (ганглиозиды), пептидные биорегуляторы (ретиналамин, кортексин) и статины. Наконец, к особой терапевтической стратегии можно отнести назначение препаратов, улучшающих регенераторно-репаративные процессы в нервной ткани (пирацетам, пикамилон, цитиколин), и некоторых других средств [8, 9, 15, 17-19].
Прямые НП блокируют основные факторы повреждения клеток, обусловленные ишемией, такие как продукты перекисного окисления липидов, свободные радикалы, ионы Ca2+, ацидоз. Непрямые же НП влияют на различные механизмы и состояния, увеличивающие риск повреждения клеток (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологических свойств крови, ангиоспазм) [9, 15, 18].
Необходимо отметить, что прямая нейропротекция до сих пор недостаточно активно применяется при глаукоме. Вызвано это рядом обстоятельств, в том числе и малой осведомленностью офтальмологов о спектре современных неврологических препаратов и механизмах их действия. Относительно недавно стал использоваться препарат «Семакс», который применяется в качестве НП в лечении ГОН – он повышает пластичность и выживаемость нейронов в условиях гипоксии [9, 15, 17].
Предотвратить гибель ганглиозных клеток (апоптоз) можно снижением ВГД до величины ниже толерантного и применением специальных лекарственных средств. Существует несколько групп таких препаратов: антиоксиданты, блокаторы Са-каналов и цитомедины. Для коррекции метаболизма используют антиоксиданты (эмоксипин, мексидол, аскорбиновую кислоту, витамин Е, рутин, кварцетин, лютеин-комплекс). Данные препараты обладают антиагрегационными и ангиопротективными свойствами. Помимо антигопоксического влияния они также снижают проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, усиливают фибринолиз, улучшают микроциркуляцию, защищают сетчатку от повреждающего действия света и способствуют рассасыванию внутриглазных кровоизлияний [20].
При нейропротекторном лечении могут быть уместны такие корректоры, как «Таурин», «Адрузен цинко», «Миртилене форте», «Инозин», «Аевит» [19, 22]. Относительно недавно рядом исследователей было показано НП-действие гистохрома – производного хининов, обладающего антигеморрагическим, антигипоксическим и антиоксидантным свойствами [9, 21, 23]. Гистохром относится к НП прямого действия. Он может перехватывать свободные радикалы, а также улучшать энергетический обмен в тканях и реологические свойства крови в зоне ишемии. В ряде работ было продемонстрировано, что комплексное лечение первичной открытоугольной глаукомы с применением гистохрома в ходе трабекулэктомии в раннем послеоперационном периоде совместно с магнитотерапией позволяет улучшить зрительные функции и стабилизировать патологический процесс [8, 9, 14, 22-24].
Также положительно зарекомендовал себя витамин Е (α-токоферола ацетат), который защищает сетчатку от светового повреждения, а нейроны – от патологического действия реперфузии. Особенно он эффективен в сочетании с витаминами группы В и С. Витамин Е также обладает способностью снижать ВГД [14, 18, 21]. Нейропротекторы в лечении глаукомы применяются совместно со средствами, улучшающими глазную гемодинамику. К последним относятся вазодилататоры – препараты, усиливающие кровоток в ишемизированных тканях: дротаверин, папаверин, аминофиллин, никошпан, пентоксифиллин, дипиридамол и декстран. Среди препаратов, влияющих на глазную микроциркуляцию, особый интерес представляет экстракт Гингко билоба, который повышает периферическую и ретробульбарную циркуляцию, улучшает состояние поля зрения при нормотензивной глаукоме, служит «ловушкой» для свободных радикалов, включая оксид азота, а также ингибирует его продукцию [8, 15, 16].
Доказано нейропротекторное действие многих гипотензивных препаратов: β-блокаторов, ингибиторов карбоангидразы, простагландинов, α-2-стимуляторов. Детально изучен селективный β-блокатор «Бетаксолол», отмечена его способность улучшать кровоток в головке ЗН, блокируя кальциевые каналы [9, 25–27]. Блокаторы кальциевых каналов можно рассматривать как потенциальные НП, вазоактивные вещества и средства, способные снижать офтальмотонус. Отрицательной стороной препаратов этой группы можно назвать побочные эффекты, связанные, прежде всего, со снижением артериального давления (особенно диастолического). Вследствие этого ухудшается перфузия ЗН, происходит усиление кровотечений, возникает риск коронарной недостаточности. Ингибитор карбоангидразы «Косопт» успешно применяется с нейропротекторной целью, он повышает напряжение углекислоты в сосудах глаза, способствует вазодилатации [9, 15, 16]. Результаты недавних исследований показали высокую НП эффективность простагландинов, что объясняется их выраженным гипотензивным, антиагрегантным и вазодилатирующим действием. В последние годы в литературе появились публикации о положительном действии «Верапамила» на патологические звенья глутамат-кальциевого каскада [9, 13, 16].
Поскольку нейропротекторное лечение ГОН должно быть непрерывным, преимущество здесь имеют препараты, не обладающие противопоказаниями и способные действовать превентивно (т.н. вторичные НП). Из этой группы средств наиболее перспективны антиоксиданты и нейропептиды. Последние характеризуются комплексным действием (нейротрофическим, иммуномодуляторным и антиоксидантным).
В конце XVII века физиологом Броун-Секаром впервые была предпринята попытка использовать эндогенные физиологически активные вещества для лечения различных заболеваний. Он использовал экстраты из семенных желез различных животных в качестве омолаживающего средства. В дальнейшем для лечения различных заболеваний начали применять вещества полипептидной природы, полученные из различных органов и тканей (головного и костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, легких, печени, вилочковой железы, сетчатки и др.). Эти вещества получили название пептидных биорегуляторов или цитомединов, они являются щелочными полипептидами. Их получают из различных тканей с помощью метода кислотной экстракции с последующей очисткой от балластных веществ. Данный метод получения исключает возможность переноса вирусов и протоонкогенов, что обеспечивает безопасность применения данных веществ в клинической практике. Выдвинуто предположение, согласно которому в организме имеется система биологических регуляторов – цитомединов, осуществляющих перенос специфической информации, необходимой для нормального функционирования, развития и взаимодействия клеточных популяций. Экзогенное введение пептидной структуры ведет к высвобождению веществ, для которых исходный пептид служит индуктором, позволяющим запустить пептидный каскад, лежащий в основе биологической регуляции. Таким образом, эффект от применения пептидов может наступить спустя некоторое время и сохраняться достаточно долго. Биорегулирующую терапию от других современных методов лечения отличает патогенетическая обоснованность. Применение лекарственных средств пептидной структуры способствует восстановлению и сохранению регуляторных механизмов межклеточного взаимодейстия, что проявляется восстановлением синтеза ткани специфических белков. Изучение возможности применения нейропептидов в офтальмологии началось в 1987 г. В настоящее время используются такие нейропептиды, как Ретиналамин и Кортексин производства ООО «Герофарм», Россия.
Кортексин – комплекс пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Согласно инструкции по медицинскому применению, он относится к фармакологической группе «ноотропное средство», обладает антиоксидантным, ноотропным, нейропротекторным, тканеспецифическим действием и рекомендуется для применения в неврологии.
Препарат Ретиналамин представляет собой комплекс водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота. Согласно инструкции по медицинскому применению от 17.02.16, препарат оказывает стимулирующее действие на фоторецепторы и клеточные элементы сетчатки, способствует улучшению функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, глиальных клеток при дистрофических изменениях, ускоряет восстановление световой чувствительности сетчатки. Нормализует проницаемость сосудов, уменьшает проявления местной воспалительной реакции, стимулирует репаративные процессы при заболеваниях и травмах сетчатки глаза. Механизм действия Ретиналамина определяется его метаболической активностью: препарат улучшает метаболизм тканей глаза и нормализует функции клеточных мембран, улучшает внутриклеточный синтез белка, регулирует процессы перекисного окисления липидов, способствует оптимизации энергетических процессов. Препарат показан при ряде патологий сетчатки, а также при компенсированной ПОУГ в виде парабульбарных или внутримышечных инъекций по 5 мг 1 раз в сутки; курс лечения составляет 10 дней. Препарат растворяют в 1-2 мл воды для инъекций, 0,9% раствора натрия хлорида или 0,5% раствора прокаина (новокаина).
Сегодня большинство офтальмологов придерживается точки зрения, что при лечении глаукомы более предпочтительна «адресная» доставка лекарственных препаратов [8, 9, 14, 16, 28, 29]. Необходимо отметить, что особенности анатомии глазного яблока и ЗН не позволяют путем введения препаратов традиционными методами быстро создать оптимальную концентрацию лекарства в пораженных тканях [8, 14]. Большое распространение в последние годы получили способы введения лекарственных препаратов с использованием физиотерапевтических процедур (электрофореза, фонофореза), усиливающих проникновение этих веществ в ткани глаза [8, 9, 15, 17]. На основе клинико-экспериментальных исследований разработана методика сквозной трофической склерэктомии, которая заключается в доставке лекарственных препаратов непосредственно к сосудистой оболочке, что приводит к их быстрому поступлению их во внутренние структуры глаза [9].
В литературе широко обсуждается также вопрос о диете и применении пищевых добавок в лечении глаукомы. Антиоксиданты, столь важные для нейтрализации свободных радикалов, в большом количестве содержатся в продуктах питания. В этой связи чрезвычайно полезны черный и особенно зеленый чай, кофе, черный шоколад и красное вино. Указанные продукты богаты полифенолами – важными «ловушками» свободных радикалов [30-32].
Источник
