Глаукома препарат первого выбора

Одной из составляющих комплексного лечения глаукомы является гипотензивная терапия. При выявлении повышенного ВГД и установления диагноза глаукомы, как правило, назначают лекарственные средства в виде глазных капель. Учитывая, что основной патомеханизм нарушения зрения при глаукоме связан с прогрессирующей нейропатией зрительного нерва, в комплексе медикаментозного лечения преимущество отдается препаратам, обладающими гипотензивным эффектом и нейропротекторным действием.

Цель лечения глаукомы — сохранение зрения и качества жизни пациентов. Назначая лечение, определяют основные звенья, воздействие на которые особенно важны для стабилизации патологического процесса. Это: 1) нормализация ВГД (снижение его до толерантного уровня или до «давления цели»); 2) улучшение кровообращения в системе зрительного нерва и внутренних оболочках глаза; 3) активация процессов метаболизма во внутренних оболочках глаза и зрительном нерве.

Поскольку установлено, что повышение ВГД служит главным фактором риска потери зрения, то основные усилия направляют на его нормализацию, прежде всего медикаментозными методами, а при отсутствии эффекта — с помощью лазера и хирургических вмешательств. Так как лечение глаукомы характеризуется длительностью, то при выборе лекарственных средств учитывают три основных момента: эффективность препарата, его безопасность и удобство для пациента.

Медикаментозное лечение проводят с помощью гипотензивных препаратов, которые по их влиянию на гидродинамику глаза подразделяются на две группы: препараты, улучшающие отток внутриглазной жидкости, и средства, угнетающие ее продукцию. Также назначают осмотические средства и нейропротекторы.

I. Препараты, улучшающие отток внутриглазной жидкости. К лекарственным средствам этой группы относятся:

1. Простагландины, в частности синтетические аналоги простагландина F2:

латанопроста 0,005 % раствор (ксалатан, ланотан);
травопроста 0,004 % раствор (траватан);
тафлупроста 0,0015 % раствор (тафлутан).

Стимулируя FZ-рецепторы, они снижают ВГД за счет улучшения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути. Аналоги простагландина являются препаратами первого выбора, поскольку обладают наиболее выраженным гипотензивным эффектом среди всех других препаратов, применяемых для монотерапии открытоугольной глаукомы. Снижение ВГД отмечается через 2 ч после инстилляции. Максимальный эффект наблюдается через 8—12 ч и составляет в среднем 6—8 мм рт. ст. Препараты назначают 1 раз в день утром или вечером в зависимости от индивидуальных пиков подъема ВГД.

Местное побочное действие. При длительном применении аналогов простагландина возможны гиперемия слизистой оболочки глаза, чувство жжения, усиление пигментации радужки, обратимый усиленный рост ресниц (гипертрихоз).

2. М-холиномиметики (парасимпатомиметики):

пилокарпина гидрохлорида 1 %; 2 %; 4 %; 6 % раствор.

Стимулируя М-холинорецепторы вегетативной нервной системы, эти препараты вызывают медикаментозный миоз, сокращение ресничной мышцы, уменьшение толщины радужки, открывают доступ к дренажной зоне и улучшают отток внутриглазной жидкости. Снижение ВГД отмечается через 10—15 мин. Максимальный эффект наблюдается через 30—60 мин и составляет 3—8 мм рт. ст. Длительность гипотензивного эффекта при однократном закапывании индивидуально варьирует и составляет 4—8 ч. Препарат назначают 3—4 раза в сутки.

Местное побочное действие. Миоз, который наступает через 15—20 мин после инстилляции и длится до 6 ч; на фоне миоза могут наблюдаться сужение поля зрения, относительный спазм аккомодации и снижение остроты зрения. Возможно ухудшение зрения у лиц с ядерными помутнениями в хрусталике. Иногда отмечаются головная боль и аллергический дерматит.

II. Препараты, уменьшающие продукцию внутриглазной жидкости. К лекарственным средствам этой группы относятся:

1. Адреноблокаторы

— бета-адреноблокаторы:

неселективные (тимолола 0,25 %; 0,5 % раствор);
селективные (бетаксолол);

— альфа- и бета-адреноблокаторы (проксодолол).

Бета-адреноблокаторы относятся к препаратам первого выбора. По степени избирательности действия их разделяют на селективные и неселективные.

Неселективные бета-адреноблокаторы (арутимол, окупрес, кузимолол, тимолол-пос, офтан-тимолол, унитимолол), блокируя бета-адренорецепторы ресничного тела, снижают ВГД за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Снижение ВГД отмечается через 20 мин после инстилляции и составляет от 6 до 12 мм рт. ст. Максимальный эффект наблюдается через 1—2 ч, длительность гипотензивного действия сохраняется до 12—24 ч.

Местные побочные реакции при лечении тимололом наблюдаются редко. Они заключаются в уменьшении продукции слезной жидкости, появлении поверхностного точечного кератита, иногда аллергического конъюнктивита. Препараты противопоказаны лицам с сердечно-сосудистой недостаточностью, бронхиальной астмой и бронхолегочной патологией.

Селективные бета-1-адреноблокаторы (бетоптика 0,5 % раствор, бетоптика С 0,25 % раствор), блокируя соответствующие рецепторы ресничного тела, снижают как повышенное, так и нормальное ВГД вследствие уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Снижение ВГД отмечается через 30 мин после инстилляции. Максимальный эффект наблюдается через 2 ч, длительность гипотензивного действия сохраняется до 12 ч. Бетаксолол является также блокатором кальциевых каналов, что приводит к улучшению микроциркуляции сетчатки и диска зрительного нерва. Кроме того, он блокирует поступление кальция в клетку, тем самым предохраняя ее от гибели, что позволяет рассматривать бетаксолол как препарат, обладающий прямым нейропротекторным действием. Препарат назначают 2 раза в сутки.

Местное побочное действие. Из побочных явлений можно отметить кратковременный дискомфорт, возникающий сразу после закапывания; редко наблюдается снижение чувствительности роговицы.

Представителем группы альфа- и бета-адреноблокаторов является бутиламиногидроксипроноксифеноксиметилметилоксадиазола 1 %, 2 % раствор (проксодолол). Этот препарат блокирует альфа- и бета-адренорецепторы, вследствие чего уменьшается продукция внутриглазной жидкости и частично улучшается ее отток. Снижение ВГД отмечается через 15—30 мин. Максимальный эффект наблюдается через 4—6 ч, длительность гипотензивного действия сохраняется до 24 ч. Препарат назначают по 1—2 капли 2—3 раза в сутки.

Местные побочные реакции: сухость глаза, поверхностный кератит.

2. Ингибиторы карбоангидразы:

— местные:

бринзоламида 1 % раствор (азопт);
дорзоламида 2 % раствор (трусопт);

— системные:

В основе фармакологического действия этих препаратов лежит блокада фермента карбоангидразы в отростках ресничного тела, что приводит к уменьшению продукции внутриглазной жидкости на 30—40 %. Снижение ВГД отмечается через 15—20 мин после инстилляции, максимальный эффект наступает через 2 ч и сохраняется до 12 ч.

Препараты назначают 2 раза в сутки как при монотерапии, так и при комбинированном лечении. Азопт имеет лучшую переносимость по сравнению с другими местными ингибиторами карбоангидразы, что объясняется его меньшей концентрацией, оптимальным составом суспензии и физиологическим pH. При совместном применении ингибиторов карбоангидразы с М-холиномиметиками, симпатомиметиками, аналогами простагландинов, адреноблокаторами гипотензивный эффект значительно усиливается.

Местное побочное действие. Возможно жжение непосредственно после инстилляции.

Применение системных .ингибиторов карбоангидразы в наши дни ограничено из-за серьезных побочных реакций. Они в основном применяются для купирования острого приступа глаукомы и в комплексной терапии осложненных случаев.

3. Альфа-2-агонисты:

бримонидина тартратата (0,2 % раствор (бримонал), 0,015 % раствор (альфагом).

Бримонидин — селективный агонист альфа-2-адренергических рецепторов — имеет двойной механизм действия: снижает продукцию внутриглазной жидкости и улучшает отток водянистой влаги по увеосклеральному пути. Гипотензивный эффект отмечается через 30 мин, максимальный эффект наступает через 2 ч и длится 12 ч. Этот препарат можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с бета-адреноблокаторами и ингибиторами карбоангидразы.

Лечение глаукомы начинают с монотерапии лекарственным средством первого выбора. При недостаточной эффективности его заменяют препаратом из другой фармакологической группы; если и в этом случае не удается достичь адекватного снижения ВГД, то переходят к комбинированной терапии. При ее проведении не следует использовать более двух препаратов одновременно, а также назначать лекарственные средства, относящиеся к одной и той же фармакологической группе.

Для повышения эффективности медикаментозного лечения глаукомы и улучшения качества жизни больных были разработаны комбинированные препараты, содержащие вещества с различным механизмом гипотензивного действия; при фиксированной комбинации они обладают аддитивным (взаимоусиливающим) эффектом (табл. 1).

Таблица 1

Основные характеристики фиксированных комбинированных гипотензивных препаратов

Комбиниро- ванный препарат	1-й компонент	2-й компонент	Режим дозирования	Гипотен- зивный эффект
Фотил	Пилокарпина 2 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	2 раза в сутки	25-30
Фотил Форте	Пилокарпина 4 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	2 раза в сутки	26
Ксалаком	Латанопроста 0,005 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	1 раз в сутки	33
Дуотрав	Травапроста 0,004% раствор	Тимолола 0,5 % раствор	1 раз в сутки	34
Азарга	Бринзоламида 1 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	1 раз в сутки	33
Ганфорт	Биматопрост 0,03 % раствор	Тимолол 0,5 % раствор	1 раз в сутки	33

III. Осмотические средства. К препаратам этой группы относятся:

маннитол — внутрь но 1—2 г/кг массы тела (50 % раствор) 1 раз в сутки;
глицерол — по 1,5—2 г/кг массы тела (20 % раствор, 15 % раствор) внутривенно капельно;
мочевина — по 1—1,5 г/кг массы тела (30 % раствор) внутривенно капельно.

Лекарственные средства данной группы в основном назначают для лечения острых приступов закрытоугольной глаукомы или вторичной глаукомы. Они повышают осмотическое давление в крови, что сопровождается поступлением жидкости из тканей в кровь, в результате чего снижается внутричерепное и внутриглазное давление. Уменьшая реабсорбцию воды в проксимальных канальцах, эти препараты обладают диуретическим эффектом. Офтальмотонус на фоне применения осмотических средств снижается в среднем через 30 мин, максимальное действие развивается через 60 мин и продолжается в течение 4—6 ч.

Лечение острого приступа закрытоугольной глаукомы

Острый приступ глаукомы относится к состояниям, при которых требуется неотложная врачебная помощь.

В течение 1-го часа проводят инстилляции 1 % раствора пилокарпина гидрохлорида каждые 15 мин, затем каждый час (2—4 раза) и в последующем — каждые 4 ч. Одновременно в пораженный глаз закапывают бета-адреноблокатор (0,5 % раствор тимолола малеата) и/или ингибитор карбоангидразы (2 % раствор азопта). Внутрь назначают ацетозоламид по 0,25 г 2—3 раза в день, осмотические средства (мочевина, глицерин по 1—1,5 г/кг в сутки), парентерально — 20 % раствор манитола внутривенно, 1 % раствор фуросемида внутривенно или внутримышечно по 20—40 мг/сут.

В случае затянувшегося приступа применяют литическую смесь: 1—2 мл 2,5 % раствора аминазина, 1 мл 2 % раствора димедрола, 1 мл 2 % раствора промедола. После введения смеси пациент должен соблюдать постельный режим в течение 3 ч.

Одновременно с медикаментозной терапией назначают отвлекающую терапию (горячие ванны для ног, горчичники на височную и затылочную области, пиявки на височную область).

Если через 24 ч приступ не удается купировать, показано оперативное лечение (иридэктомия).

В случае купирования приступа и для предотвращения развития повторных приступов проводят лазерную иридэктомию. Операцию рекомендуется выполнять и при успешном медикаментозном лечении острого приступа, но в более поздние сроки. С профилактической целью проводят лазерную иридэктомию и на втором глазу.

При интермиттирующем характере закрытоугольной глаукомы (в сочетании с катарактой) методом выбора является удаление хрусталика.

IV. Нейропротекторная терапия глаукомной оптической нейропатии. К одним из новых направлений в лечении глаукомы относится нейропротекторная терапия, которая подразумевает защиту сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия неблагоприятных факторов. Она направлена прежде всего на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в диске зрительного нерва; кроме того, целью лечения являются улучшение микроциркуляции и трофики тканей глаза, нормализация реологических свойств крови, увеличение общего и местного кровообращения.

Нейропротекторная терапия эффективна только при условии достижения «давленая цели». В настоящее время выделено две группы нейропротекторных препаратов:

1. Нейропротекторы прямого действия непосредственно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва. Эти препараты блокируют основные факторы повреждения клетки, обусловленные развитием ишемии, активацией процессов перекисного окисления, свободных радикалов и ацидоза. Прямым нейропротекторным действием обладают природные витамины и флавоноиды (аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, витамин А, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)); ферменты антиоксидантной системы организма, например супероксиддисмутаза (СОД); неферментные антиоксиданты (эмоксипин, мексидол и гистохром); блокаторы кальциевых каналов (бетоксолол, нифедипин); нейропептиды (ретиламин, кортексин); антигипоксанты (цитохром С).

2. Нейропротекторы непрямого действия влияют на различные факторы, увеличивающие риск повреждения клеток (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологичеких свойств крови, ангиоспазм), а также повышают устойчивость организма к снижению перфузионного давления кислорода в тканях (антиоксиданты, антиагретанты, ноотропы, спазмолитики и т. д.). Выбор препаратов непрямого действия зависит от преобладания в клинической картине тех или иных факторов, усугубляющих течение глаукомы. Поэтому в процесс обследования таких пациентов необходимо привлекать специалистов других профилей (кардиологов, неврологов, эндокринологов, сосудистых хирургов и др.).

В данном руководстве приведены только те лекарственные формы, которые лицензированы и официально разрешены к медицинскому применению в Украине.

Жабоедов Г.Д., Скрипник Р.Л., Баран Т.В.

Офтальмология

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Tianjing Li, Kristina Lindsley, Benjamin Rouse et al. Comparative effectiveness of first-line medications for primary open-angle glaucoma: a systematic review and network meta-analysis // Ophthalmology. – 2016. – Vol. 123. – P. 129–140.

Глаукома – это заболевание зрительного нерва, сопровождающееся характерными изменениями головки зрительного нерва и дефектами поля зрения. Примерно в трех четвертях случаев угол передней камеры у больных глаукомой открыт. Хотя некоторые формы открытоугольной глаукомы могут являться следствием других клинических ситуаций, в большинстве случаев глаукома носит первичный идиопатический характер. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) – широко распространенное в мире заболевание, являющееся наиболее частой причиной необратимой слепоты (Quigley H.A. et al.). Высокое внутриглазное давление (ВГД) является решающим фактором риска прогрессирования заболевания, поэтому терапия глаукомы заключается, прежде всего, в нормализации офтальмотонуса (Boland M.V. et al.).

Медикаментозное лечение в виде гипотензивных капель является первой линией терапии. Лечение, как правило, начинают с монотерапии, а в качестве первого препарата офтальмологи выбирают лекарство, принадлежащее к одному из четырех классов: аналоги простагландинов, бета-блокаторы, альфа-2-агонисты или ингибиторы карбоангидразы. Аналоги простагландинов имеют репутацию препаратов, снижающих уровень ВГД больше других групп лекарственных средств (Boland M.V. et al.). Однако проводимые клинические рандомизированные исследования чаще всего фокусируются на каком-либо одном препарате (лекарственное средство vs плацебо), и в литературе нет данных о сравнительной эффективности медикаментов, принадлежащих к разным фармакологическим классам, или о внутриклассовом сравнении препаратов.

Целью данного исследования стала сравнительная оценка эффективности различных гипотензивных препаратов первого выбора у пациентов с ПОУГ или офтальмогипертензией на основании сетевого метаанализа.

Сетевой метаанализ – это единый, когерентный анализ данных различных рандомизированных контролируемых исследований. Статистическая обработка данных большого количества исследований позволила авторам получить более точные совокупные данные и ранжировать медикаменты по их гипотензивной эффективности.

Методы

В анализ были включены рандомизированные контролируемые клинические исследования, в которых проводилось сравнение эффективности одного активного лекарственного препарата с отсутствием лечения или применением плацебо либо с монотерапией другим гипотензивным препаратом. Исследования, базирующиеся менее чем на 10 участниках, так же как и исследования, не отражающие достаточно информации, были исключены. Отобранные исследования касались препаратов, принадлежащих к следующим четырем фармакологическим классам: аналоги простагландинов, бета-блокаторы, аль-фа-2-агонисты или ингибиторы карбоангидразы. При этом проводилась оценка уровня снижения ВГД, а также динамика изменения поля зрения.

Поиск материала проводился на ресурсах Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE и Food and Drug Administration website. Два исследователя независимо друг от друга изучали базу данных и полные тексты статей. Большая часть литературных данных была представлена на английском языке, один из исследователей дополнительно изучал материал на другом языке, которым свободно владел. Для сетевого метаанализа была использована модель Байса. Авторы рассчитывали среднее различие в снижении ВГД и 95% доверительный интервал при использовании двух различных препаратов. Препарат, характеризующийся большим отрицательным значением среднего различия, расценивался как понижающий уровень ВГД в большей степени. Кроме того, проводилось ранжирование медикаментов по их гипотензивной эффективности.

Результаты

Авторы обнаружили в доступных источниках 10 936 ссылок по теме исследования, из них критериям включения в метаанализ соответствовали 114 рандомизированных клинических исследования. Эти статьи были опубликованы в период с 1983 по 2013 годы, причем более половины из них опубликованы после 2000 года. В эти исследования были вовлечены 20 275 человек (от 17 до 976 участников в одном исследовании).

Данные исследования были посвящены 15 вариантам лечения – 14 активных лекарственных веществ и плацебо (рис. 1). Из 39 прямых сравнений эффективности 12 (31%) базировались на результатах 1 клинического исследования, остальные – на двух и более клинических исследованиях. Чаще всего эффективность других препаратов сравнивалась с эффективностью тимолола: этот препарат был изучен в 70 исследованиях (61%).

Среднее уменьшение уровня ВГД в мм рт.ст. от исходного уровня (95% доверительный интервал) составило в порядке от наиболее эффективного препарата к наименее эффективному:

• биматопрост 5,61 (4,94; 6,29),

• латанопрост 4,85 (4,24; 5,46),

• травопрост 4,83 (4,12; 5,54),

• левобунолол 4,51 (3,85, 5,24),

• тафлупрост 4,37 (2,94; 5,83),

• тимолол 3,70 (3,16; 4,24),

• бримонидин 3,59 (2,89; 4,29),

• картеолол 3,44 (2,42; 4,46),

• левобетаксолол 2,56 (1,52; 3,62),

• апраклонидин 2,52 (0,94; 4,11),

• дорзоламид 2,49 (1,85; 3,13),

• бринзоламид 2,42 (1,62; 3,23),

• бетаксолол 2,24 (1,59; 2,88),

• унопростон 1,91 (1,15; 2,67).

Вероятности ранжирования перечисленных препаратов представлены на рис. 2, начиная от менее эффективного препарата к более эффективному. Эти данные получены согласно с экспертной оценкой эффекта лечения. Например, вероятность того, что биматопрост займет первое, второе и третье места по эффективности снижения ВГД за трехмесячный период его использования, составляет 95,3%, 4,6% и 0,1% соответственно. То есть биматопрост показал себя как самый эффективный гипотензивный препарат из тех, что вошли в исследование. Вероятность того, что латанопрост займет первое, второе и третье места по эффективности лечения за трехмесячный период применения составляет 0,1%, 36,1% и 42,6% соответственно.

Изучение поля зрения проводилось в 33 из 114 клинических исследований (20%), однако ни в одном из них эффективность препарата не оценивалась по влиянию его на поле зрения. В связи с неоднородностью данных проведение метаанализа или парного теста для исследования влияния препаратов на поле зрения было невозможно.

Обсуждение

Степень снижения ВГД находится в прямой корреляции с сохранением поля зрения, поэтому в большинстве клинических исследований эффективность антиглаукоматозных препаратов оценивается именно по их влиянию на ВГД. Динамика изменения поля зрения или состояния зрительного нерва, безусловно, в большей степени характеризовала бы эффективность лекарственного вещества. Однако эти параметры намного сложнее поддаются количественному подсчету и статистическому анализу. Кроме того, для оценки динамики потребовалось бы больше времени – около 5 лет по сравнению со стандартным сроком наблюдения в 3 месяца для большинства клинических исследований. Все изученные препараты обладали гипотензивной активностью большей, чем плацебо. Наиболее эффективными по сравнению с другими лекарственными веществами оказались биматопрост, латанопрост и травопрост. При этом внутриклассовая разница между аналогами простагландинов была минимальной. Тем не менее при терапии глаукомы следует принимать во внимание различные параметры, включая эффективность препарата, его стоимость и предпочтения пациента.

Источник