Бета адреноблокаторы механизм действия при глаукоме

Одной из составляющих комплексного лечения глаукомы является гипотензивная терапия. При выявлении повышенного ВГД и установления диагноза глаукомы, как правило, назначают лекарственные средства в виде глазных капель. Учитывая, что основной патомеханизм нарушения зрения при глаукоме связан с прогрессирующей нейропатией зрительного нерва, в комплексе медикаментозного лечения преимущество отдается препаратам, обладающими гипотензивным эффектом и нейропротекторным действием.

Цель лечения глаукомы — сохранение зрения и качества жизни пациентов. Назначая лечение, определяют основные звенья, воздействие на которые особенно важны для стабилизации патологического процесса. Это: 1) нормализация ВГД (снижение его до толерантного уровня или до «давления цели»); 2) улучшение кровообращения в системе зрительного нерва и внутренних оболочках глаза; 3) активация процессов метаболизма во внутренних оболочках глаза и зрительном нерве.

Поскольку установлено, что повышение ВГД служит главным фактором риска потери зрения, то основные усилия направляют на его нормализацию, прежде всего медикаментозными методами, а при отсутствии эффекта — с помощью лазера и хирургических вмешательств. Так как лечение глаукомы характеризуется длительностью, то при выборе лекарственных средств учитывают три основных момента: эффективность препарата, его безопасность и удобство для пациента.

Медикаментозное лечение проводят с помощью гипотензивных препаратов, которые по их влиянию на гидродинамику глаза подразделяются на две группы: препараты, улучшающие отток внутриглазной жидкости, и средства, угнетающие ее продукцию. Также назначают осмотические средства и нейропротекторы.

I. Препараты, улучшающие отток внутриглазной жидкости. К лекарственным средствам этой группы относятся:

1. Простагландины, в частности синтетические аналоги простагландина F2:

латанопроста 0,005 % раствор (ксалатан, ланотан);
травопроста 0,004 % раствор (траватан);
тафлупроста 0,0015 % раствор (тафлутан).

Стимулируя FZ-рецепторы, они снижают ВГД за счет улучшения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути. Аналоги простагландина являются препаратами первого выбора, поскольку обладают наиболее выраженным гипотензивным эффектом среди всех других препаратов, применяемых для монотерапии открытоугольной глаукомы. Снижение ВГД отмечается через 2 ч после инстилляции. Максимальный эффект наблюдается через 8—12 ч и составляет в среднем 6—8 мм рт. ст. Препараты назначают 1 раз в день утром или вечером в зависимости от индивидуальных пиков подъема ВГД.

Местное побочное действие. При длительном применении аналогов простагландина возможны гиперемия слизистой оболочки глаза, чувство жжения, усиление пигментации радужки, обратимый усиленный рост ресниц (гипертрихоз).

2. М-холиномиметики (парасимпатомиметики):

пилокарпина гидрохлорида 1 %; 2 %; 4 %; 6 % раствор.

Стимулируя М-холинорецепторы вегетативной нервной системы, эти препараты вызывают медикаментозный миоз, сокращение ресничной мышцы, уменьшение толщины радужки, открывают доступ к дренажной зоне и улучшают отток внутриглазной жидкости. Снижение ВГД отмечается через 10—15 мин. Максимальный эффект наблюдается через 30—60 мин и составляет 3—8 мм рт. ст. Длительность гипотензивного эффекта при однократном закапывании индивидуально варьирует и составляет 4—8 ч. Препарат назначают 3—4 раза в сутки.

Местное побочное действие. Миоз, который наступает через 15—20 мин после инстилляции и длится до 6 ч; на фоне миоза могут наблюдаться сужение поля зрения, относительный спазм аккомодации и снижение остроты зрения. Возможно ухудшение зрения у лиц с ядерными помутнениями в хрусталике. Иногда отмечаются головная боль и аллергический дерматит.

II. Препараты, уменьшающие продукцию внутриглазной жидкости. К лекарственным средствам этой группы относятся:

1. Адреноблокаторы

— бета-адреноблокаторы:

неселективные (тимолола 0,25 %; 0,5 % раствор);
селективные (бетаксолол);

— альфа- и бета-адреноблокаторы (проксодолол).

Бета-адреноблокаторы относятся к препаратам первого выбора. По степени избирательности действия их разделяют на селективные и неселективные.

Неселективные бета-адреноблокаторы (арутимол, окупрес, кузимолол, тимолол-пос, офтан-тимолол, унитимолол), блокируя бета-адренорецепторы ресничного тела, снижают ВГД за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Снижение ВГД отмечается через 20 мин после инстилляции и составляет от 6 до 12 мм рт. ст. Максимальный эффект наблюдается через 1—2 ч, длительность гипотензивного действия сохраняется до 12—24 ч.

Местные побочные реакции при лечении тимололом наблюдаются редко. Они заключаются в уменьшении продукции слезной жидкости, появлении поверхностного точечного кератита, иногда аллергического конъюнктивита. Препараты противопоказаны лицам с сердечно-сосудистой недостаточностью, бронхиальной астмой и бронхолегочной патологией.

Селективные бета-1-адреноблокаторы (бетоптика 0,5 % раствор, бетоптика С 0,25 % раствор), блокируя соответствующие рецепторы ресничного тела, снижают как повышенное, так и нормальное ВГД вследствие уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Снижение ВГД отмечается через 30 мин после инстилляции. Максимальный эффект наблюдается через 2 ч, длительность гипотензивного действия сохраняется до 12 ч. Бетаксолол является также блокатором кальциевых каналов, что приводит к улучшению микроциркуляции сетчатки и диска зрительного нерва. Кроме того, он блокирует поступление кальция в клетку, тем самым предохраняя ее от гибели, что позволяет рассматривать бетаксолол как препарат, обладающий прямым нейропротекторным действием. Препарат назначают 2 раза в сутки.

Местное побочное действие. Из побочных явлений можно отметить кратковременный дискомфорт, возникающий сразу после закапывания; редко наблюдается снижение чувствительности роговицы.

Представителем группы альфа- и бета-адреноблокаторов является бутиламиногидроксипроноксифеноксиметилметилоксадиазола 1 %, 2 % раствор (проксодолол). Этот препарат блокирует альфа- и бета-адренорецепторы, вследствие чего уменьшается продукция внутриглазной жидкости и частично улучшается ее отток. Снижение ВГД отмечается через 15—30 мин. Максимальный эффект наблюдается через 4—6 ч, длительность гипотензивного действия сохраняется до 24 ч. Препарат назначают по 1—2 капли 2—3 раза в сутки.

Местные побочные реакции: сухость глаза, поверхностный кератит.

2. Ингибиторы карбоангидразы:

— местные:

бринзоламида 1 % раствор (азопт);
дорзоламида 2 % раствор (трусопт);

— системные:

В основе фармакологического действия этих препаратов лежит блокада фермента карбоангидразы в отростках ресничного тела, что приводит к уменьшению продукции внутриглазной жидкости на 30—40 %. Снижение ВГД отмечается через 15—20 мин после инстилляции, максимальный эффект наступает через 2 ч и сохраняется до 12 ч.

Препараты назначают 2 раза в сутки как при монотерапии, так и при комбинированном лечении. Азопт имеет лучшую переносимость по сравнению с другими местными ингибиторами карбоангидразы, что объясняется его меньшей концентрацией, оптимальным составом суспензии и физиологическим pH. При совместном применении ингибиторов карбоангидразы с М-холиномиметиками, симпатомиметиками, аналогами простагландинов, адреноблокаторами гипотензивный эффект значительно усиливается.

Местное побочное действие. Возможно жжение непосредственно после инстилляции.

Применение системных .ингибиторов карбоангидразы в наши дни ограничено из-за серьезных побочных реакций. Они в основном применяются для купирования острого приступа глаукомы и в комплексной терапии осложненных случаев.

3. Альфа-2-агонисты:

бримонидина тартратата (0,2 % раствор (бримонал), 0,015 % раствор (альфагом).

Бримонидин — селективный агонист альфа-2-адренергических рецепторов — имеет двойной механизм действия: снижает продукцию внутриглазной жидкости и улучшает отток водянистой влаги по увеосклеральному пути. Гипотензивный эффект отмечается через 30 мин, максимальный эффект наступает через 2 ч и длится 12 ч. Этот препарат можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с бета-адреноблокаторами и ингибиторами карбоангидразы.

Лечение глаукомы начинают с монотерапии лекарственным средством первого выбора. При недостаточной эффективности его заменяют препаратом из другой фармакологической группы; если и в этом случае не удается достичь адекватного снижения ВГД, то переходят к комбинированной терапии. При ее проведении не следует использовать более двух препаратов одновременно, а также назначать лекарственные средства, относящиеся к одной и той же фармакологической группе.

Для повышения эффективности медикаментозного лечения глаукомы и улучшения качества жизни больных были разработаны комбинированные препараты, содержащие вещества с различным механизмом гипотензивного действия; при фиксированной комбинации они обладают аддитивным (взаимоусиливающим) эффектом (табл. 1).

Таблица 1

Основные характеристики фиксированных комбинированных гипотензивных препаратов

Комбиниро- ванный препарат	1-й компонент	2-й компонент	Режим дозирования	Гипотен- зивный эффект
Фотил	Пилокарпина 2 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	2 раза в сутки	25-30
Фотил Форте	Пилокарпина 4 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	2 раза в сутки	26
Ксалаком	Латанопроста 0,005 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	1 раз в сутки	33
Дуотрав	Травапроста 0,004% раствор	Тимолола 0,5 % раствор	1 раз в сутки	34
Азарга	Бринзоламида 1 % раствор	Тимолола 0,5 % раствор	1 раз в сутки	33
Ганфорт	Биматопрост 0,03 % раствор	Тимолол 0,5 % раствор	1 раз в сутки	33

III. Осмотические средства. К препаратам этой группы относятся:

маннитол — внутрь но 1—2 г/кг массы тела (50 % раствор) 1 раз в сутки;
глицерол — по 1,5—2 г/кг массы тела (20 % раствор, 15 % раствор) внутривенно капельно;
мочевина — по 1—1,5 г/кг массы тела (30 % раствор) внутривенно капельно.

Лекарственные средства данной группы в основном назначают для лечения острых приступов закрытоугольной глаукомы или вторичной глаукомы. Они повышают осмотическое давление в крови, что сопровождается поступлением жидкости из тканей в кровь, в результате чего снижается внутричерепное и внутриглазное давление. Уменьшая реабсорбцию воды в проксимальных канальцах, эти препараты обладают диуретическим эффектом. Офтальмотонус на фоне применения осмотических средств снижается в среднем через 30 мин, максимальное действие развивается через 60 мин и продолжается в течение 4—6 ч.

Лечение острого приступа закрытоугольной глаукомы

Острый приступ глаукомы относится к состояниям, при которых требуется неотложная врачебная помощь.

В течение 1-го часа проводят инстилляции 1 % раствора пилокарпина гидрохлорида каждые 15 мин, затем каждый час (2—4 раза) и в последующем — каждые 4 ч. Одновременно в пораженный глаз закапывают бета-адреноблокатор (0,5 % раствор тимолола малеата) и/или ингибитор карбоангидразы (2 % раствор азопта). Внутрь назначают ацетозоламид по 0,25 г 2—3 раза в день, осмотические средства (мочевина, глицерин по 1—1,5 г/кг в сутки), парентерально — 20 % раствор манитола внутривенно, 1 % раствор фуросемида внутривенно или внутримышечно по 20—40 мг/сут.

В случае затянувшегося приступа применяют литическую смесь: 1—2 мл 2,5 % раствора аминазина, 1 мл 2 % раствора димедрола, 1 мл 2 % раствора промедола. После введения смеси пациент должен соблюдать постельный режим в течение 3 ч.

Одновременно с медикаментозной терапией назначают отвлекающую терапию (горячие ванны для ног, горчичники на височную и затылочную области, пиявки на височную область).

Если через 24 ч приступ не удается купировать, показано оперативное лечение (иридэктомия).

В случае купирования приступа и для предотвращения развития повторных приступов проводят лазерную иридэктомию. Операцию рекомендуется выполнять и при успешном медикаментозном лечении острого приступа, но в более поздние сроки. С профилактической целью проводят лазерную иридэктомию и на втором глазу.

При интермиттирующем характере закрытоугольной глаукомы (в сочетании с катарактой) методом выбора является удаление хрусталика.

IV. Нейропротекторная терапия глаукомной оптической нейропатии. К одним из новых направлений в лечении глаукомы относится нейропротекторная терапия, которая подразумевает защиту сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия неблагоприятных факторов. Она направлена прежде всего на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в диске зрительного нерва; кроме того, целью лечения являются улучшение микроциркуляции и трофики тканей глаза, нормализация реологических свойств крови, увеличение общего и местного кровообращения.

Нейропротекторная терапия эффективна только при условии достижения «давленая цели». В настоящее время выделено две группы нейропротекторных препаратов:

1. Нейропротекторы прямого действия непосредственно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва. Эти препараты блокируют основные факторы повреждения клетки, обусловленные развитием ишемии, активацией процессов перекисного окисления, свободных радикалов и ацидоза. Прямым нейропротекторным действием обладают природные витамины и флавоноиды (аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, витамин А, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)); ферменты антиоксидантной системы организма, например супероксиддисмутаза (СОД); неферментные антиоксиданты (эмоксипин, мексидол и гистохром); блокаторы кальциевых каналов (бетоксолол, нифедипин); нейропептиды (ретиламин, кортексин); антигипоксанты (цитохром С).

2. Нейропротекторы непрямого действия влияют на различные факторы, увеличивающие риск повреждения клеток (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологичеких свойств крови, ангиоспазм), а также повышают устойчивость организма к снижению перфузионного давления кислорода в тканях (антиоксиданты, антиагретанты, ноотропы, спазмолитики и т. д.). Выбор препаратов непрямого действия зависит от преобладания в клинической картине тех или иных факторов, усугубляющих течение глаукомы. Поэтому в процесс обследования таких пациентов необходимо привлекать специалистов других профилей (кардиологов, неврологов, эндокринологов, сосудистых хирургов и др.).

В данном руководстве приведены только те лекарственные формы, которые лицензированы и официально разрешены к медицинскому применению в Украине.

Жабоедов Г.Д., Скрипник Р.Л., Баран Т.В.

Офтальмология

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Резюме
Авторы проводят анализ безопасности и эффективности местных бета-адренергических препаратов для лечения глаукомы. Особое внимание уделено пролонгированным лекарственным формам тимолола малеата.

Авторы проводят анализ безопасности и эффективности местных бета-адренергических препаратов для лечения глаукомы. Особое внимание уделено пролонгированным лекарственным формам тимолола малеата.
Ключевые слова: глаукома, бета-адреноблокаторы, тимолола малеат, Тимолол гель.

Abstract
Beta-blockers in treatment of glaucoma.
Back to the future. Literature review
Egorov E.A., Egorov A.E.

RNRMU named after I.N. Pirogov
Authors analyze effectiveness and safety of topical beta-adrenergic drugsfor treatment of glaucoma. Particular attention is paid to prolonged formof timolol maleate.
Key words: glaucoma, beta-adrenoblockers, timolol maleate, Timolol gel.

Глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного лечения. Консервативное лечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня внутриглазного давления (ВГД).
Безопасность и хорошая переносимость гипотензивных лекарственных средств имеют основное значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения данных препаратов и, как следствие, поддержания зрительных функций больных глаукомой [6, 15, 25].
Выбор препаратов для консервативного лечения больного глаукомой зависит от ее формы и сопутствующих заболеваний. Также нужно учитывать особенности механизма действия, фармакодинамики и состав назначаемых препаратов. Офтальмологические препараты могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло [32].
В последние годы в литературе уделяется огромное внимание такому понятию, как приверженность к лечению [17]. Она непосредственно связана с режимом дозирования и длительностью лечения. Чем чаще в течение дня пациент должен закапывать препарат, тем больше вероятность того, что режим дозирования будет нарушен [18].
Появление в конце 1970-х гг. бета-адреноблокаторов в виде глазных лекарственных форм стало большим шагом вперед в лечении глаукомы. В течение последних лет блокаторы бета-адренергических рецепторов относят к рекомендованным препаратам первого выбора [3, 4]. Основное место среди них занимает тимолола малеат [7].
При лечении местными бета-адреноблокаторами могут наблюдаться как местные, так и системные побочные эффекты. К наиболее частым системным проявлениям относят реакции со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем (колебания частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления). Степень выраженности, а также частота проявления системных побочных эффектов местных бета-блокаторов обусловлены особенностями их фармакокинетики. При местном применении тимолола малеат не подвергается первичному метаболизму в печени, что приводит к его значительной концентрации в плазме крови и повышению риска системных побочных реакций [14, 35]. После инстилляции около 80% количества глазных капель попадает в системный кровоток. Учитывая то, что 0,5% раствор тимолола малеата применяется 2 р./сут, можно предположить, что это количество, соответствующее 200 мкг действующего вещества, будет увеличивать риск развития серьезных побочных реакций [25].
Одним из путей уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов бета-блокаторов является назначение их пролонгированных форм, в частности пролонгированной формы тимолола малеата. Это позволяет достичь и поддерживать оптимальную эффективную концентрацию активного вещества на протяжении длительного времени.
В России мультицентровое исследование пролонгированной лекарственной формы тимолола малеата было проведено в 1998 г. в 7 офтальмологических центрах с участием 111 больных (161 глаз) с ПОУГ или глазной гипертензией.
Пациентам назначался 0,5% раствор пролонгированного тимолола малеата (Тимоптик-депо) 1 р./сут. В случае, если после 4 и 8 нед. монотерапии Тимоптиком-депо уровень истинного ВГД оставался выше 21 мм рт. ст., пациентам назначалась дополнительная терапия. Эффективность монотерапии Тимоптиком-депо оценивалась на основании данных об уровне офтальмотонуса через 4 нед. применения препарата у тех пациентов, монотерапия у которых оказалась неэффективной (50 глаз), и данных измерения ВГД, полученных при осмотре через 8 нед. лечения (111 глаз). Средний уровень ВГД при завершении лечения Тимоптиком-депо составил 18,5±5,5 мм рт. ст. В среднем уровень офтальмотонуса снизился на 7,3±5,1 мм рт. ст. (р<0,01) (рис. 1).
Исследование полей зрения показало, что на фоне проводимой терапии в течение 12 нед. уменьшилась частота регистрации абсолютных и относительных скотом. Снизилось также и максимальное число относительных скотом, выявляемых при обследовании одного глаза.
На фоне применения Тимоптика-депо в течение 12 нед. не наблюдалось значительного изменения уровня артериального давления. Отмечалось умеренно выраженное изменение частоты сердечных сокращений. За весь период исследования у 6 (5,41%) пациентов была выявлена клинически значимая синусовая брадикардия. Применение Тимоптика-депо 1 р./сут позволяло контролировать уровень офтальмотонуса и уменьшить амплитуду его колебаний в течение суток. Пролонгированная форма тимолола малеата оказывала менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений по сравнению с его водным раствором [11].
Эффективность и безопасность Тимоптика-депо были также изучены в сравнении с эффективностью и безопасностью 0,5% раствора бетаксолола и 0,5% раствора тимолола малеата [1, 2]. В исследование были включены здоровые добровольцы и больные первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Всего было обследовано 230 человек (368 глаз). Через 8 нед. лечения Тимоптик-депо демонстрировал наибольшую эффективность в сравнении с 0,5% раствором тимолола и 0,5% раствором бетаксолола.
Другой препарат пролонгированного действия – Ниолол гель 0,1%, включающий тимолол в сочетании с карбомером для доставки действующего вещества, был изучен в нескольких исследованиях в сравнении с 0,5% водным раствором тимолола малеата [20, 26, 28, 33]. Местная концентрация обоих препаратов была сравнима (рис. 2).
Было отмечено, что через 8 нед. применения препаратов снижение ВГД в обеих группах было сравнимым [26, 28]. Статистически значимым было значение остаточного снижения ВГД по истечении более 24 ч с момента инстилляции Ниолол геля. Таким образом, длительность действия новой формы тимолола превосходила таковую 0,5% водного раствора в 5 раз [20].
Было также проведено 4-недельное сравнительное исследование у 32 пациентов (64 глаза) с ПОУГ фиксированной комбинации аналогов простагландина и водного раствора 0,5% тимолола малеата (латанопрост+тимолол, травопрост+тимолол, биматопрост+тимолол) с нефиксированной комбинацией аналогов простагландина: латанопроста, травопроста и биматопроста и 0,1% тимолола в гелевой форме. Во всех группах снижение уровня ВГД было более выражено и статистически значимо (p<0,001) при назначении нефиксированной комбинации с пролонгированной формой тимолола малеата. Назначение 0,1% тимолола в гелевой форме также позволило увеличить число пациентов с суточными колебаниями ВГД ≤ 2 мм рт. ст. [12].
Относительно частоты и выраженности системных побочных эффектов сравнительные исследования 0,5% раствора тимолола и 0,1% тимолола в виде гидрогеля показали, что уровень артериального давления, частота сердечных сокращений, изменения интервала QT и PR менее подвержены изменениям при назначении пролонгированной формы тимолола [1, 2, 12, 16, 20, 21, 26, 28]. Наряду с этим некоторые исследователи сообщают о сравнимой безопасности в отношении двух лекарственных форм тимолола [22].
Благодаря медленной абсорбции тимолола из данной лекарственной формы он определяется в плазме крови в меньших концентрациях, чем обычный раствор тимолола малеата [5]. В ряде исследований было показано, что гипотензивный эффект при однократном применении 0,1% пролонгированной формы сравним с эффектом при двукратном назначении 0,5% концентрации обычного раствора тимолола малеата или превосходит его [12, 20]. При этом гелевая форма тимолола малеата оказывает менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений по сравнению с его водным раствором [1, 2, 5, 12, 13, 16, 19–21, 23, 26, 28, 34] (рис. 2). Таким образом, при аналогичной эффективности применение пролонгированной формы тимолола малеата связано с меньшим числом побочных эффектов системного характера. Это также способствует снижению стоимости лечения [26].
Недавно появившийся на рынке новый препарат тимолола малеата в виде глазного геля Офтан® Тимогель содержит в своем составе вспомогательные вещества: карбомер, сорбитол и поливиниловый спирт. Они позволили уменьшить концентрацию активного компонента (тимолола малеата) без ущерба для его эффективности и увеличить продолжительность местного гипотензивного действия. Как следствие, улучшилась местная и системная переносимость препарата.
На этапе разработки препарата и в постмаркетинговый период было проведено несколько рандомизированных контролируемых, а также открытых наблюдательных клинических исследований при общем участии около 1200 пациентов [24, 26, 30]. Согласно полученным результатам, Офтан® Тимогель при закапывании 1 р./сут не уступал по эффективности глазным каплям 0,5% тимолола малеата в стандартной дозировке 2 р./сут (рис. 4).
Также было отмечено, что уменьшение концентрации активного компонента в препарате приводит к 5–10-кратному снижению концентрации тимолола в плазме крови по сравнению со стандартным режимом применения глазных капель 0,5% тимолола или комбинированных глазных капель латанопроста и тимолола [24, 29, 30].
Снижение концентрации тимолола в плазме крови напрямую коррелировало с более низкой частотой системных побочных эффектов. В частности, было установлено, что Офтан® Тимогель оказывает значимо меньшее влияние на частоту сердечных сокращений, чем глазные капли 0,5% тимолола. Оценивалась динамика частоты сердечных сокращений при ортостатической пробе [29, 30]. В норме частота сердечных сокращений после перехода из горизонтального положения в вертикальное увеличивается, а после перехода из вертикального положения в горизонтальное – уменьшается. Эта зависимость сохранялась при проведении ортостатической пробы на фоне применения глазного геля Офтан® Тимогель, в то время как на фоне инстилляций глазных капель 0,5% тимолола наблюдалась статистически значимая депрессия частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными данными (рис. 5).
Как известно, в большинстве случаев для гипотензивных глазных капель в качестве консерванта используется бензалкония хлорид в различных концентрациях. Токсическое действие бензалкония хлорида зависит от его концентрации и времени экспозиции и в наибольшей степени проявляется при продолжительном лечении, каковым и является лечение глаукомы. Бензалкония хлорид в составе глазных капель при длительном применении оказывает повреждающее действие на липидный слой слезной пленки, уменьшает слезопродукцию, а также нарушает структуру эпителия роговицы, способствует апоптозу бокаловидных клеток конъюнктивы и увеличению риска хронических воспалительных заболеваний глаза. Учитывая вышесказанное, пациентам с глаукомой рекомендуется назначение препаратов с минимальной возможной концентрацией консерванта или без него.
Количество консерванта в Офтан® Тимогеле составляет 0,05 мг на 1 г препарата, то есть снижено вдвое по сравнению с 0,5% раствором тимолола малеата. Это обусловливает лучшую местную переносимость гелевой формы тимолола по сравнению с глазными каплями. При переводе пациентов с глазных капель 0,5% тимолола на Офтан® Тимогель достоверно сокращались жалобы на зуд, слезотечение, жжение и чувство инородного тела в глазу [26]. При назначении пациентам, ранее получавшим лечение Офтан® Тимогелем, глазных капель 0,05% тимолола малеата отмечалась большая выраженность местных побочных реакций (рис. 6).
Назначение бета-блокаторов в качестве препаратов первого выбора оправданно с экономической и терапевтической точки зрения. Однако следует учитывать риск возникновения системных побочных эффектов, что может упускаться врачом из виду при назначении местных препаратов. Особое внимание требуется при лечении пожилых пациентов в связи с наличием у них сопутствующих хронических заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
Применение пролонгированных форм тимолола малеата у пациентов с ПОУГ и глазной гипертензией приводит к выраженному снижению уровня ВГД, которое сравнимо или даже превосходит таковое при терапии 0,5% водным раствором тимолола малеата, а также к менее значимым колебаниям ВГД в течение суток. Благодаря низкой концентрации в плазме крови удается уменьшить и частоту, и интенсивность побочных реакций со стороны органов дыхания и сосудистой системы. Однократное применение в течение дня пролонгированных лекарственных форм тимолола, таких как Офтан® Тимогель, способствует увеличению приверженности пациентов к лечению, а значит, и его эффективности. Также следует отметить снижение затрат на лечение вследствие измененного режима дозирования и уменьшения расходования препарата. Все вышеперечисленное позволяет отнести пролонгированную лекарственную форму тимолола малеата Офтан® Тимогель к эффективным и безопасным средствам лечения глаукомы, обладающим значительными преимуществами перед существующими формами тимолола малеата 0,25 и 0,5%.

Литература
1. Егоров Е.А., Хлобыстов А.А., Ставицкая Т.В., Бродская М.В., Бишеле Н.А. Сравнительное изучение эффективности и безопасности бетаксолола, тимолола малеата и тимоптика-депо: Материалы 11-й научно-практ. конф. «Новые технологии микрохирургии глаза», 14–16 сентября 2000 г., Оренбург. С. 74–77.
2. Егоров Е.А., Ставицкая Т.В., Хлобыстов А.А. Сравнительное изучение влияния бетаксолола, тимолола малеата и тимоптика-депо на офтальмотонус, гемодинамику глаза и проводимость миокарда: Материалы VII съезда офтальмологов России, 16–20 мая 2000 г., Москва. Ч. 1. С. 122.
3. Егоров Е. А. и соавт. Офтальмофармакология. М.: ГЭОТАР-Мед, 2004.
4. Еричев В.П. Основные направления гипотензивного лечения больных первичной глаукомой // Рус. офтальмол. журн. 2000. Т. 1. № 1. С. 18–21.
5. Еричев В.П., Якубова Л. В. Эффективность и безопасность использования тимоптик-депо в гипотензивной терапии глаукомы // Вестник офтальмологии. 1998. Т. 114. № 1. С. 8–9.
6. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных антиглаукомных препаратов (обзор литературы) // Клиническая офтальмология. 2007. Т. 8. № 4. С. 176–180.
7. Нестеров А.П. Актуальные проблемы терапии глаукомы: Материалы симпозиума «Применение фотила и фотила форте в свете современных принципов лечения глаукомы». М.,1996. C. 3–4.
8. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995.
9. Нестеров А.П. Общая оценка и выбор методов лечения глаукомы;: Сб. науч. тр. «Физиология и патология внутриглазного давления». М., 1987. С. 60–68.
10. Нестеров А.П. Первичная глаукома. М.: Медицина, 1973.
11. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Волков В.В. и др. Тимоптик-Депо: многоцентровое исследование эффективности и безопасности // Medical Market. 1999. Vol. 2. № 32. P. 39–41.
12. Nucci C., Varesi C., Martucci A., Cesareo M., Cedrone C., Mancino R., Cerulli L. Efficacy of timolol 0.1% gel and a prostaglandin analog in an unfixed combination compared to the corresponding fixed combinations // Eur J Ophthalmol. 2013. Vol. 5. Р. 683–689.
13. Dickstein K., Aarsland T. Comparison of the effects of aqueous and gellan ophthalmic timolol оп peak exercise performance in middle-aged men // Am-J-Ophthalmol. 1996 Apr. Vol. 121 (4). Р. 367–371.
14. Edeki T.I., He H., Wood A.J. Pharmacogenetic explanation for excessive beta-blockade following timolol eye drops. Potential for oralophthalmic drug interaction // J. Am. Med assoc. 1995. Vol. 274. Р. 1611–1613.
15. European Glaucoma Society – Terminology & Guidelines for Glaucoma (European Guidelines). Glaucoma Society. 2nd ed. Savona Italy: Editrice DOGMA, 2003. Vol. 3. Р. 3–26.
16. Uusitalo H., Ka..ho..nen M., Ropo A., Ma..enpa..a.. J., Bja..rnhall G., Hedenstro..m H., Turjanmaa V. Improved systemic safety and risk–benefit ratio of topical 0.1% timolol hydrogel compared with 0.5% timolol aqueous solution in the treatment of glaucoma // Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol.
17. Hitchings R. Impotance of Compliance in the management of glaucoma //Abstract book. Symposium “Glaucoma”, Rome, Italy, 1999. January 29-31. P. 20.
18. Hosoda M., Yamabayashi S., Furuta M., Tsukahara S. Do glaucoma patients use eye drops correctly? // J. of Glaucoma, June 1995. Vol. 4. No. 3. P. 202–206.
19. Kanellopoulos A.J., Perry H.D., Donnenfeld E.D. Comparison of topical timolol gel to oral acetazolamide in the prophylaxis of viscoelastic-induced ocular // Cornea. 1997 Jan. Vol.16 (1). Р. 12–15.
20. Mayer H., von der Ohe N. Efficacy of a novel hydrogel formulation in human volunteers // Ophthalmologica. 1996. Vol. 210 (2). Р. 101–103.
21. Nino J. et al. Cardiovascular effects of ophthalmic 0.5% timolol aqueous solution and 0.1% timolol hydrogel // Clin Physiol Funct Imaging. 2002 Jul. Vol. 22 (4). Р. 271–278.
22. Quaranta L. et al. Circadian intraocular pressure and blood pressure reduction with timolol 0.5% solution and timogel 0.1% in patients with primary open-angle glaucoma // J Clin Pharmacol. 2012 Oct. Vol. 52 (10). Р. 1552–1557.
23. Rosenlund E.F. The intraocular pressure lowering effect of timolol in gel-forming solution // Acta-Ophthalmol-Scand. 1996 Apr. Vol. 74 (2). Р. 160–162.
24. Rouland J.-F. et al. Timolol 0.1% gel once daily versus conventional timolol 0.5% solution twice daily: A comparison of efficacy and safety // Ophthalmologica. 2002. Vol. 216. Р. 449–454.
25. Schwartz G.F. Compliance and persistency in glaucoma follow-up treatment // Curr.Opin Ophthalmol. 2005. Vol. 16. Р. 114–121.
26. Stankiewicz A. et al. A multicenter, observative, non-invasive study of the tolerance of Nyolol gel 0,1% in ocular hypertensive patients // Klinika Oczna. 2004. Vol. 106. Р. 644–647.
27. Stewart W.C., Sine C., Cate E., Minno G.E., Hunt H.H. Daily cost of beta-adrenergic blocker therapy // Arch Ophthlmol. 1997, Jul. Vol. 115 (7). Р. 853–856.
28. Uusitalo H. et al. Evaluation of efficacy and systemic side effects of topical 0.1% timolol gel and 0.5% aqueous timolol maleate // SOE Abstract. 1999. P 353.
29. Uusitalo H. et al. Efficacy and systemic side-effects of topical 0.5% timolol aqueous solution and 0.1% timolol hydrogel // Acta Ophthalmol Scand. 2005. Vol. 83. Р. 723–728.
30. Uusitalo H. et al. Improved systemic safety and risk-benefit ratio of topical 0.1% timolol hydrogel compared with 0.5% timolol aqueous solution in the treatment of glaucoma // Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006. Vol. 244. Р. 1491–1496.
31. Uusitalo R. Comparative study on the effect of two timolol preparation in glaucoma // VOX Glaucoma.1995. Vol. 17. No.1. P. 33–35.
32. Valuck J.R., Perlman J.I., Anderson C., Wortman G.I. Co-prescribing of medications used to treat obstructive lung disease, congestive heart failure and depression among users of topical beta blockers: estimates from three US Veterans Affairs Medical Centers // Pharmacoepidemiology and drug safety. 2001. Vol. 10. Р. 511–516.
33. Von der Ohe N., Stark M., Mayer H., Brewitt H. How can the bioavailability of timolol be enhanced? A pharmacokinetic pilot study of novel hydrogels // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1996 Jul. Vol. 234 (7). Р. 452–456.
34. Yamamoto T., Kitazawa Y., Azuma I., Tsukahara S., Nakashima M. Clinical evaluation of a new formula of timolol maleate (WP-934 ophthalmic solution) // Jpn-J-Ophthalmol. 1997 Jul-Aug. Vol. 41 (4). Р. 244–250.
35. Yarangumeli A., Kural G. // Expert Opin. Pharmacother. 2004 May. Vol. 5 (5). Р. 1071–1081.

Источник