При глаукоме введение ингибитора фрэс

    Особое место среди всех разновидностей вторичной глаукомы занимает неоваскулярная глаукома (НВГ), отличающаяся наиболее тяжелым течением и часто неблагоприятным прогнозом. Она развивается, в основном, вследствие диабетической ретинопатии (при пролиферативной ее форме НВГ фиксируется в 20% случаев), тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей, реже – окклюзии центральной артерии сетчатки, внутренней сонной артерии, пульсирующего экзофтальма и височного артериита, опухолей глаза, воспалительных заболеваний органа зрения, внутриглазных хирургических вмешательств, травм, отслойки сетчатки, финальных стадий первичной глаукомы и т. д.

    Наиболее признанной в настоящее время теорией развития НВГ является ее возникновение на фоне хориоретинальной ишемии, гипоксии и связанными с ними вазопролиферативными факторами. Ведущую роль при этом играет васкулярный эндотелиальный фактор роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor – VEGF), который вырабатывается сетчаткой и стимулирует рост новых сосудов. В своем развитии НВГ проходит 3 стадии: преглаукомы (рубеоз радужки на фоне нормального внутриглазного давления – ВГД), стадию открытоугольной (стойкое повышение ВГД вследствие блокирования трабекулярного аппарата фиброваскулярными мембранами) и стадию закрытоугольной глаукомы (резкое повышение ВГД из-за тотального закрытия угла передней камеры вследствие контрактуры неоваскулярных мембран и корня радужки с формированием псевдоугла) [1, 2].

    Важное значение для эффективности лечения НВГ имеет как можно более раннее диагностирование неоваскуляризации. Выбор метода во многом зависит от стадии заболевания. В целом, отчетливого успеха при использовании только медикаментозной терапии добиться трудно, а часто и невозможно из-за необходимости комплексного подхода к лечению НВГ. Он включает лечение основного заболевания, например, сахарного диабета; подавление ишемического стимула, который потенцирует образование вазопролиферативных факторов и развитие НВ; лечение воспаления и ликвидацию повышенного ВГД. При этом важно, что для достижения последнего необходимо не только устранить ретенцию камерной влаги (с учетом морфологических изменений в углу передней камеры – УПК), но и блокировать выработку вазопролиферативных факторов с целью предотвращения рецидива заболевания [3, 4].

    Базовое лечение при прозрачных оптических средах, как правило, начинают с панретинальной лазеркоагуляции сетчатки (ПЛКС), которая направлена на снижение ее гипоксии и ишемии, стимулирующих ангиогенез. Блокируя ишемические зоны сетчатки, при наличии рубеоза она приводит к исчезновению или значительному уменьшению его выраженности [5]. На стадии преглаукомы и открытоугольной глаукомы в течение определенного времени возможно медикаментозное лечение НВГ с применением преимущественно комбинированных форм, чаще всего сочетания неселективного 0,5% бета-блокатора и 2% дорзоламида [6].

    При невозможности выполнить ПЛКС, например, вследствие помутнения хрусталика, отека роговицы или отсутствия адекватного расширения зрачка целесообразна панретинальная криотерапия, которая особенно эффективна при сочетании ее с криоциклокоагуляцией. Однако ряд авторов [7] невысоко оценивают эффективность криоциклотерапии в отдаленные сроки (более половины больных нуждается в повторном вмешательстве), а главным ее достоинством считают ликвидацию болевого синдрома. Основным показанием к криоциклотерапии, как, впрочем, и другим циклодеструктивным операциям (ЦДО), является болящая глаукома при отсутствии у пациентов предметного зрения или наличии остаточных зрительных функций [4, 5, 8].

    В настоящее время в арсенале офтальмохирургов существуют различные методики проведения ЦДО, которые выполняются при отсутствии эффекта от фистулизирующих или дренажных операций либо наличии противопоказаний к последним. В частности, появились лазерные методы циклодеструкции, такие как диодная, криптоновая и ИАГ-лазерная транссклеральная (контактная и бесконтактная), трансконъюнктивальная циклофотокоагуляция, эндофотокоагуляция и др. Из всех форм вторичной глаукомы наименьший эффект, как правило, наблюдается при НВГ, однако при терминальной болящей глаукоме он все-таки выше, чем после фистулизирующих операций (ФО) [9].

    Хотя основной ожидаемой проблемой хирургии НВГ являются геморрагические осложнения, многие офтальмологи для лечения НВГ традиционно используют ФО типа трабекулэктомии или ГСЭ, а также их многочисленные модификации. Причем, учитывая высокую степень рефрактерности данной формы глаукомы, для пролонгации гипотензивного эффекта нередко ФО проводятся в сочетании с аппликацией антиметаболитов, в частности, митомицина С [10, 11]. Однако эффективность лечения НВГ при использовании только ФО, как и ЦДО, в отдаленные сроки не превышает, как правило, 40-50% [12]. Некоторые авторы [13] считая, что одна ФО не сможет обеспечить стойкий желаемый гипотензивный эффект рекомендуют оперативное лечение выполнять в 2 этапа. Вначале превентивно производится трабекулэктомия с иридоциклоретракцией, а затем – дренирование, которое возможно с использованием различных биодеградируемых и нерассасывающихся дренажей [14, 15 и др.]. В последние годы большую популярность при НВГ получили бесклапанные имплантаты Molteno, Baerveldt, и клапанные Krupin и особенно Ahmed [16-19]. В настоящее время подавляющее большинство авторов рассматривают операцию аллодренирования при НВГ как операцию выбора, дающую более обнадеживающие результаты (эффект в 55-80% случаев) и меньшее число геморрагических осложнений в сравнении с традиционными ФО.

    Учитывая, однако, что и при использовании дренажной хирургии у пациентов с НВГ также наблюдается немалое число геморрагических осложнений, негативно влияющих на гипотензивный результат операции, некоторые авторы сочетают в один этап операции фистулизирующего типа или иридоциклоретракцию с циклоанемизацией, диатермокоагуляцией или криопексией сетчатки и цилиарного тела (в т. ч. прямую), с вазореконструктивным компонентом и декомпрессией вортикозной вены или множественной склерэктомией, субсклеральную электроциклокоагуляцию либо циклокриоретинопексию со склеростомической трабекулэктомией или полностью ФО [12, 20 и др.]. При отсутствии новообразованных сосудов в УПК операцией выбора эффективным является сочетание коллагенодренирующего фильтрующего гониоциклодиализа с крио- или лазерной циклодеструкцией, а при их наличии – циклодеструкция с панретинальной криопексией [21]. Однако большинство офтальмохирургов и, в частности, В.П. Еричев и А.П. Ермолаев [22], для снижения риска развития геморрагических осложнений перед выполнением основной антиглаукоматозной операцией считают целесообразным у больных НВГ с выраженными стадиями рубеоза радужки превентивным этапом проводить вмешательства для уменьшения или ликвидации неоваскуляризации радужки и УПК (лазеркоагуляцию, циклодеструктивные вмешательства, ингибиторы VEGF), а вторым – выполнять уже ФО (желательно с дренажным устройством).

    Рекомендуется, например, производить панретинальную фотокоагуляцию сетчатки с последующей трабекулэктомией или на 1-м этапе – трансконъюнктивальную ретинокриоциклопексию, лучше выполняя ее на 270–300° окружности и сочетая с ретробульбарным введением аминазина, а на 2-м этапе (через 1-2 недели) – ФО не в верхнем, а в нижнем, интактном секторе глаза [23]. Некоторые исследователи [24] предварительно проводят трансконъюнктивальную криоциклотерапию, а через 2-3 недели – транссклеральную криоциклоретинопексию, выполняемую непосредственно перед модифицированной ступенчатой трабекулэктомией. При НВГ и открытом УПК после предварительно проведенной лазер- или криокоагуляции сетчатки положительный эффект отмечен после выполнения трабекулэктомии с циклодиализом и имплантацией дренажа [12]. Отдельные авторы [25] на 1-м этапе проводят фотодинамическую терапию новообразованных сосудов радужки и УПК, а через 2 недели осуществляют лазерное трансцилиарное дренирование, либо вначале выполняют флебодекомпрессию вортикозных вен с микродренированием супрахориоидального пространства, что позволяет снизить офтальмотонус и создать благоприятные условия для последующей (через месяц, на 2 этапе) трабекулэктомии [26]. В целом же, двухэтапный подход позволил повысить эффективность хирургического лечения до 70-85% [5, 43].

    В последние годы перспективным направлением в комбинированном лечении НВГ является применение ингибиторов VEGF (бевацизумаб, ранибизумаб), которые существенно снижают риск геморрагических осложнений и позволяют проводить операцию в более безопасных условиях [27, 28]. Доза для интраокулярного введения авастина при НВГ обычно составляет 1,25 мг (0,05 мл), луцентиса – 0,5 мг (0,05 мл). Однако однократного введения анти-VEGF препаратов не всегда достаточно и во многих случаях требуются повторные инъекции препарата [29, 30].

    Уменьшение рубеоза радужки после введения анти-VEGF препаратов начинается значительно быстрее и в большем числе случаев в сравнении с лазер-, фотокоагуляцией сетчатки или криопексией – в ряде случаев оно становится заметно уже через 24-48 часов [31, 32]. Антиангиогенный эффект сохраняется не менее 4 недель [33]. Сочетание интраокулярного введения ингибиторов-VEGF с панретинальной фото-, лазеркоагуляцией или криопексией сетчатки позволяет получить более стабильный и эффективный регресс неоваскуляризации [34, 35].

    Предложено использовать ингибиторы ангиогенеза в качестве подготовительного этапа перед проведением фотокоагуляции сетчатки [34, 36], лазерной циклофотокоагуляции [35], криоциклоретинодеструкции [37], а также хирургического лечения [3, 38, 39]: фильтрующей операции [3, 40-43] и при ее сочетании с цитостатиками [40, 41] или дренажной хирургией [44-48]. Это позволило при хирургии глаукомы в 2-3 раза уменьшить риск геморрагических осложнений и улучшить гипотензивные (до 80-90%) исходы лечения НВГ. Применяют ингибиторы ангиогенеза чаще интравитреально, реже – в переднюю камеру (ПК) и/или под конъюнктиву. Причем наблюдения R.U. Desai et al. [49] свидетельствуют, что однократной предварительной инъекции ранибезумаба (за 7-9 дней до имплантации дренажа Ahmed) недостаточно для эффективного подавления остаточной НВ, как и в случае ее рецидива. По мнению авторов, необходимы реинъекции анти-VEGF-препарата, оптимальными сроками для которых являются первый и второй послеоперационные месяцы.

    По данным Т.К. Ботабековой и соавт. [50], способ введения луцентиса (в ПК или интравитреально) не влияет на скорость регрессии новообразованных сосудов радужки. Однако ряд исследователей [32, 33, 51] считает более эффективным введение анти-VEGF-препарата в переднюю камеру, причем наибольшего уменьшения НВ, по мнению H. Elmekawey, A. Khafagy [51], удается достичь после повторной инъекции. При неоваскуляризации радужки и УПК М.М. Бикбов и соавт. [52] рекомендуют комбинацию контрапертурной ФО с предварительным введением ингибитора VEGF в переднюю камеру и субконъюнктивально.

    Таким образом, наиболее целесообразным и эффективным при НВГ представляется комбинированный подход, включающий на ранних этапах ПЛКС и применение (как правило, временное) комбинаций гипотензивных капель (предпочтительнее использовать сочетание ингибитора карбоангидразы и тимолола). На более поздних либо при невозможности выполнить лазеркоагуляцию сетчатки – проведение на первом этапе циклодеструктивной операции (в основном, при потере зрения и болевом синдроме или остаточных зрительных функциях) или интраокулярное введение ингибитора VEGF (при достаточно высоких зрительных функциях) для уменьшения или ликвидации неоваскуляризации и уменьшения риска возможных геморрагических осложнений при последующем хирургическом лечении, а на втором – выполнение антиглаукоматозной операции, желательно с дренажом (в частности, хорошо себя зарекомендовали имплантаты типа клапана Ahmed). Нельзя забывать и о том, что огромную роль в успешном лечении НВГ, например, при сахарном диабете имеет компенсация основного заболевания.

    Группа заболеваний, связанных с неоваскуляризацией сетчатки и патологической сосудистой проницаемостью, составляет значительную часть патологии органа зрения. Большинство из них, такие как влажная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетический макулярный отёк (ДМО), окклюзия вен сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) при осложненной миопии, неоваскулярная глаукома и др., часто становятся причиной слабовидения и необратимой слепоты, причем, как правило, у лиц преимущественно молодого, трудоспособного возраста [2, 5, 11, 12]. Традиционные методы лечения: термическая лазеркоагуляция, витреальная хирургия, интравитреальное введение кортикостероидов позволяют лишь уменьшить риск потери зрения [7, 13, 14]. Во многом это обусловлено тем, что патогенез этих заболеваний до конца не изучен и, соответственно, не разработаны патогенетически обоснованные методы лечения. Исследованиями последних лет убедительно доказано, что одним из определяющих факторов неоангиогенеза при этих заболеваниях является нарушение баланса между про- и антиангиогенными факторами с увеличением выработки именно проангиогенных и, прежде всего, фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) [6, 8-10, 15, 16].

Интравитреальное введение ингибиторов VEGF показало свою эффективность в лечении различных заболеваний органа зрения, связанных с патологическим ангиогенезом и нарушением сосудистой проницаемости [1, 6]. Вместе с тем, имеются лишь отдельные, несистематизированные исследования по оценке эффективности блокаторов VEGF при миопической хориоидальной неоваскуляризации и макулярных отеках сосудистого генеза [3, 4, 15].

    Цель

    Оценка результатов применения ранибизумаба (луцентис, Genentech/Novartis) при лечении хориоидальной неоваскуляризации, обусловленной патологической миопией, диабетического макулярного отека и окклюзии ретинальных вен, осложненной макулярным отеком.

    Материал и методы

Всего обследовано 77 пациентов, получивших в качестве лечения от 1 до 7 интравитреальных инъекций луцентиса. Возраст больных колебался от 19 до 76 лет, мужчин было 15 (19,5%), женщин — 62 (80,5%), из них 37 пациентов (38 глаз) — с миопией, осложненной хориоидальной неоваскуляризацией, 25 пациентов (33 глаза) — с диабетическим макулярным отёком (ДМО) и 15 пациентов (15 глаз) с макулярным отеком, обусловленным окклюзией ретинальных вен.

    Все пациенты были обследованы с применением стандартных офтальмологических методов. Кроме того, всем пациентам проводилась оптическая когерентная томография высокого разрешения (ОСТ) (HD-OCT, OCT 4.000 Cirrus, Humphrey-Zeiss, San Leandro, CA), протокол Macular cube 512×128 и флюоресцентная ангиография (ФАГ) (FA TRS 50 DX, Topcon, Япония). Определялись толщина сетчатки в центре (фовеа) (ТСЦ), максимальная толщина сетчатки в центре (ТСЦ max), объём макулы, длина и высота субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), наличие гиперфлюоресценции и зон ликеджа красителя. Интравитреальные инъекции луцентиса всем пациентам проводились в условиях стерильной операционной. После обработки операционного поля под местной инстилляционной анестезией инъекционной иглой 30G в проекции плоской части цилиарного тела в 3,5-4,0 мм от лимба через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело вводилось 0,05 мл (0,5 мг) луцентиса [1]. В послеоперационном периоде обязательно назначались антибактериальные препараты в инстилляциях в течение 5-7 дней после инъекции. Повторные инъекции луцентиса выполнялись с интервалом в 1 мес. Оценка эффективности лечения проводилась через 1 мес. после заключительной инъекции. Сроки наблюдения составили в среднем более 6 мес. Результаты обработаны статистически с применением методов непараметрической статистики [Гланц С., 1999].

    Результаты и обсуждение

    Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ), обусловленная патологической миопией. Обследовано 37 пациентов (38 глаз) с миопией, осложненной ХНВ, из них мужчин — 3, женщин — 34. Степень близорукости в среднем была -10,6 дптр (от -1,0 до -16,5 дптр), длина глаза составляла от 24,2 до 30,5 мм.

    В результате проведенного исследования выявлено, что миопическая ХНВ имеет существенные отличия от других видов ХНВ, например, при ВМД: она связана с очагом атрофии или с лаковыми трещинами (зонами ишемии), субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ) имеет малые размеры, локализация ее часто юкстафовеолярная, но отёк распространяется на фовеолу, при этом отслойка пигментного и нейроэпителия не выражена. В среднем на курс лечения потребовалось 2,2 инъекции луцентиса (от 1 до 5).

    Из таблицы 1 следует, что в результате лечения произошло улучшение остроты зрения пациентов в среднем почти в 2 раза (табл. 1). Следует отметить, что в 50% случаев (на 16 глазах) острота зрения после лечения составила 0,5 и выше. Толщина сетчатки в центре уменьшилась на 30%, а длина и высота СНМ — на 20%. У всех пациентов после лечения произошла полная резорбция субретинальной и интраретинальной жидкости, отек исчез, изменились характеристики самой неоваскулярной мембраны: уменьшились ее размеры, произошло ее уплотнение за счет процессов фиброзирования, активность ХНВ была полностью подавлена, что подтверждалось данными ФАГ: на ангиограммах в поздней фазе исследования ликедж не выявлен. Полученные результаты были стабильными на протяжении всего периода наблюдения (рис. 1).

Таким образом, интравитреальные инъекции луцентиса являются эффективным методом лечения ХНВ при патологической миопии. Важно отметить, что критерием окончания лечения должно являться полное прекращение активности ХНВ по данным ФАГ.

    Диабетический макулярный отек (ДМО). Обследовано 25 пациентов (33 глаза) с диабетическим макулярным отёком. Мужчин было 8, женщин — 17. В исследование были включены пациенты как с фокальным, так и с диффузным макулярным отёком. Количество интравитреальных инъекций в среднем составило 1,7 (от 1 до 5).

    Из таблицы 2 видно, что в результате лечения острота зрения повысилась на 0,09±0,02 (табл. 2). Наибольший положительный эффект отмечен после первой инъекции, когда центральное зрение улучшилось в среднем на 0,05-0,07. Последующие введения препарата давали меньшую прибавку остроты зрения. В целом острота зрения улучшилась в 24 (72,7%) случаях, не изменилась в 9 (27,3%). Чем ниже была исходная острота зрения, тем в меньшей степени происходило улучшение зрительных функций. Так, прибавка зрения на 2 и более строки отмечена только у больных с дооперационной остротой зрения 0,2 и выше. У пациентов с меньшей остротой зрения прибавка не превышала 0,1, что, вероятно, объясняется более выраженной гибелью ретинальной ткани. ТСЦ уменьшилась в среднем на 116,4 мкм (25%) через 1 мес. после первой инъекции и составила 346±30,3 мкм после финальной. Уменьшение толщины сетчатки сопровождалось уменьшением диаметра интраретинальных кист, частичным рассасыванием твёрдых экссудатов. При фокальном ДМО на фоне лечения происходило постепенное уменьшение размеров очагов экссудации вплоть до их полного исчезновения (рис. 2). При диффузном отёке по мере уменьшения толщины сетчатки отмечено дробление обширной зоны патологического процесса на отдельные локальные очаги и переход фактически в форму более благоприятного фокального отёка, что позволило в 6 случаях в последующем применить фокальную лазеркоагуляцию.

    Таким образом, полученные результаты показывают, что интравитреальное введение луцентиса позволяет стабилизировать или улучшить остроту зрения при диабетическом макулярном отёке.

    Окклюзия вен сетчатки, осложненная макулярным отеком. Обследовано 15 пациентов (15 глаз) с макулярным отеком, обусловленным окклюзией ветвей ретинальных вен, из них мужчин — 4, женщин — 11. Количество интравитреальных инъекций в среднем составило 1,3 (от 1 до 2).

    В результате лечения отмечено повышение остроты зрения в среднем почти в 2 раза (табл. 3). Острота зрения 0,65 и выше была достигнута у 10 пациентов (66,7%). Несмотря на уменьшение отека, у 2 пациентов острота зрения не изменилась и осталась низкой, что можно объяснить выраженными дегенеративными изменениями ретинальной ткани и давностью заболевания. Следует отметить, что во всех случаях толщина сетчатки значительно уменьшилась и практически приблизилась к норме (рис. 3). Это позволило в дальнейшем при необходимости провести лазеркоагуляцию сетчатки у 7 чел.

    Полученные результаты показывают, что интравитреальное введение луцентиса при окклюзии вен сетчатки позволяет повысить остроту зрения, уменьшить отек сетчатки и тем самым реабилитировать пациентов в максимально короткие сроки. Вследствие чего луцентис может быть рекомендован как препарат 1-го выбора в сочетании с лазеркоагуляцией сетчатки.

    Заключение

    Результаты проведенных исследований убедительно показывают, что применение ингибиторов ангиогенеза является высокоэффективным методом лечения патологических состояний, сопровождающихся неоваскуляризацией и патологической проницаемостью сосудистой стенки. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения оптимальной дозы препарата и режима его введения.