Патогенез окклюзии вен сетчатки

Окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС), как и многие другие глазные сосудистые нарушения [91], является многофакторным, системным процессом. Очевидно, что некоторые факторы риска предрасполагают к развитию ОЦВС (предрасполагающие факторы риска), тогда как другие непосредственно запускают патологический процесс. Различают локальные, системные или связанные с реологическими свойствами крови факторы риска развития окклюзии вен сетчатки. Факторы риска варьируют в зависимости от исходного состояния организма, чаще всего у индивидуумов со сходными факторами риска развивается ОЦВС. При общем понимании основополагающей концепции многофакторной причинно-следственной связи в развитии окклюзии вен сетчатки необходимо обращать внимание на отдельные факторы риска.

    К локальным факторам рискаотносят, в первую очередь, особенности кровоснабжения глаза. Учитывая, что центральная артерия и вена сетчатки при выходе из диска зрительного нерва располагаются внутри общей фиброзно-тканевой оболочки (рис. 4.1.1), любые патологические изменения в артерии (атеросклероз, эндартериит) ведут к изменению венозного тока крови, повреждению эндотелия в ретроламинарной части, альтерации волокон коллагена, агрегации тромбоцитов и развитию предрасполагающих факторов окклюзии.

    Объемный процесс головного мозга, церебральные кровоизлияния, каротидно-кавернозное соустье, тромбоз кавернозного синуса, травма органа зрения, опухолевые поражения зрительного нерва, друзы, отек и воспалительный процесс в самом зрительном нерве и васкулиты также относятся к местным факторам развития тромбоза вен сетчатки как у лиц молодого, так и пожилого возраста.

    Причиной тромбозов, согласно классической триаде Р. Вирхова (1856) могут быть: 1) изменение состава и свойств крови, 2) патология кровеносных сосудов и 3) нарушение тока крови. Схематически ключевые компоненты триады Вирхова представлены на рис. 4.1.2. Эти составляющие в формировании тромботических осложнений на настоящий момент конкретизированы и дополнены. Повышенное свертывание крови определяется как тромбофилия. Тромбофилические состояния на современном этапе многие ученые рассматривают как многофакторные заболевания, под которыми подразумевают наследственные (генетически обусловленные) или приобретенные сдвиги в гемореологии и системе гемостаза, приводящие к окклюзии сосудов различного калибра, чаще у лиц молодого возраста. Несмотря на высокий уровень заболеваемости венозными тромбозами и большое количество исследований этой патологии, их патогенез продолжает обсуждаться в отличие от артериальных окклюзий, при которых основные механизмы известны даже на молекулярном уровне [15, 55].

    Klein и Olwin в 1956 году предложили три механизма окклюзии ЦВС: 1) окклюзия вены сетчатки происходит в результате внешнего сжатия склерозированных структур (например, центральной артерией сетчатки и фиброзно-тканевой оболочкой) и вторичной эндотелиальной пролиферации; 2) окклюзия развивается вследствие первичного заболевания венозной стенки (дегенеративной или воспалительной природы); 3) к окклюзии приводят гемодинамические нарушения, вызванные множеством факторов (например, субэндотелиальные атероматозные поражения центральной вены сетчатки, артериальный спазм, резкое снижение артериального давления и т.д.), в дальнейшем осложненные атеросклерозом или аномальным анатомическим строением сосуда. Эти механизмы вызывают застой кровотока в вене и приводят к формированию первичного тромбоза.

    Известно, что наиболее частой местной причиной развития окклюзии у лиц пожилого возраста являются повышение ВГД и глаукома [16, 89, 90, 91]. Около 19% пациентов с ОВС имеют уровень ВГД более 22 мм рт.ст. [144, 166]. Давление в центральной вене сетчатки на уровне диска зрительного нерва зависит от ВГД, оно всегда несколько выше внутриглазного и играет важную роль в поддержании скорости кровотока. У пациентов с глаукомой повышение ВГД приводит к ретинальному венозному стазу, одному из факторов тромбоза согласно триаде Вирхова. Морфологические исследования зрительного нерва при экспериментально вызванной глаукоматозной оптической нейропатии с хроническим повышением ВГД у макак-резус [90] показали, что по сравнению с контрольной группой в группе исследования отмечались значительное утолщение фиброзно-тканной оболочки и сужение центральных ретинальных сосудов, особенно центральной вены сетчатки. Центральная вена сетчатки на уровне зрительного нерва имела гораздо более низкое внутрисосудистое давление и очень тонкие стенки по сравнению с центральной артерией сетчатки, что делает её более уязвимой для компрессии и стеноза. Hayreh в 1998 году показал, что тяжесть тромбоза центральной вены сетчатки зависит от места окклюзии и наличия коллатеральных каналов. Было доказано, что чем дальше окклюзия к задней части зрительного нерва, тем работоспособнее коллатеральные сосуды и легче степень окклюзии.

    Системные факторы риска. Многочисленные исследования, проведенные рядом авторов, доказали, что в большинстве случаев окклюзия вен сетчатки развивается на фоне артериальной гипертонии сетчатки с другими системными заболеваниями, такими как болезнь Крона, саркоидоз, сифилис, легочный туберкулез, кавернозная фистула сонной артерии, ВИЧ, легочная гипертензия, почечная недостаточность и системная красная волчанка [32, 44, 95, 101, 103, 153, 156, 172, 178]. Кроме того, ОВС наблюдается при приеме оральных контрацептивов [125] и даже после вакцинации против гепатита В.

    Гемодинамические факторы риска. ОВС и формирование тромбоза в месте повреждения эндотелия обусловлены агрегацией тромбоцитов и образованием фибрина. Преобразование фибриногена в фибрин сопровождается каскадом реакций, затрагивающих большое количество факторов свертывания [8]. В норме для предотвращения коагуляции in vivo работает антикоагуляционная система, наиболее важными факторами которой являются протеин С, протеин S и антитромбин III. Кроме того, нормальный эндотелий содержит тромбомодулин, который инактивирует тромбин. Взаимодействие тромбина с тромбомодулином активирует протеин С, который подавляет свертывание, обусловленное действием коагуляционных факторов Va и VIIIa [160]. Поражение эндотелия изменяет баланс между коагуляционной и антикоагуляционной системами и приводит к тромбозу [19, 63]. Так, одной из причин венозного тромбоза может быть устойчивость активированного протеина С [33, 60, 61], однако при аутосомно-доминантной точечной мутации в факторном гене V активированный протеин С не подавляет коагуляцию [160]. В дальнейшем появились сообщения Williamson и др. о том, что уровень протеина С был ниже при ишемическом типе окклюзии, чем при неишемическом. L. Engesser и др. при исследовании 136 пациентов из 12 семей с наследственным дефицитом протеина С обнаружили, что ни у одного из них не было венозного тромбоза [68, 69, 99]. Авторы сделали вывод, что тестирование на устойчивость активированного протеина С, как и скрининговый тест на фактор V, не являются диагностическими критериями развития ретинальной венозной окклюзии.

    Имеются сообщения о выявлении антифосфолипидных антител при ОЦВС [27, 141]. Обратные результаты были получены GlacetBernard и др. при исследовании 75 пациентов с окклюзией ретинальных вен (44 из них с ОВС). Они не обнаружили в клинической группе по сравнению с группой контроля преобладания антифосфолипидных антител. Speicher и др. сообщали о двух молодых пациентах (39 и 35 лет) с ОЦВС, имеющих дефицит фактора XII при отсутствии других системных или гематологических аномалий [80]. В международной литературе имеются данные о значительном усилении агрегации тромбоцитов у пациентов с окклюзией. Исследования Walsh и др. показали, что в течение первых 6 месяцев развития окклюзии ретинальных вен деятельность коагулянтных факторов тромбоцитов увеличивается в 2-4 раза, а их агрегация остается нормальной. Эти изменения гематологического статуса требуют назначения антикоагулянтов или антиагрегантов. В то же время было показано, что эти методы лечения могут усиливать ретинальное кровотечение и неблагоприятно влияют на исход окклюзии. Подтверждением этому является и тот факт, что у многих пациентов окклюзия вен сетчатки развивалась на фоне лечения антикоагулянтами. Эти противоречивые результаты гематологических исследований показывают, что наличие некоторых из этих аномалий могут быть лишь совпадениями у пациентов с окклюзией вен сетчатки [174].

    Одним из направлений, изучающих причины формирования тромбозов, являются исследования вязкости плазмы [105, 116, 128, 146]. Вязкость плазмы может повышаться вследствие увеличения количества форменных элементов крови, таких как эритроциты и лейкоциты, вследствие нарушения сывороточных протеинов, на фоне макроглобулинемии, криоглобулинемии, множественной миеломы и других парапротеинемий. Были сообщения о сочетании ОЦВС с парапротеинемией, включая множественную миелому [97, 169] и макроглобулинемию [51]. Повышение вязкости крови также может быть связано и с такими системными заболеваниями, как злокачественные образования, болезнь Бехчета и хронические заболевания легких. A. Glacet-Bernard и др. сообщали о значительном увеличении уровня гематокрита при ОЦВС и аномальных реологических тестах в подгруппе пациентов, у которых неишемическая форма ОЦВС преобразовалась в ишемическую [80]. Arend и др. обнаружили значительное повышение гематокрита и вязкости плазмы при ишемическом и неишемическом типе ОЦВС по сравнению с контрольной группой, но эти показатели не различались между ишемическим и неишемическим типами окклюзии [29, 70, 146]. Dodson и др. вообще не обнаружили значимых различий в средней вязкости плазмы при ОЦВС по сравнению с группой контроля.

    Глубокое осмысление патогенеза заболевания исключительно важно для полного понимания клинических признаков болезни и разработки принципов патогенетически ориентированного лечения [89]. Патогистологический анализ показал, что окклюзия ЦВС происходит в области решетчатой пластинки или непосредственно за ней [56, 81, 164, 176].

    У пожилых пациентов одним из факторов риска являются склеротические изменения в центральной артерии сетчатки и соединительнотканной оболочке вокруг центральных ретинальных сосудов внутри зрительного нерва и вторичная эндотелиальная пролиферация в центральной вене сетчатки, что вызывает сужение её просвета, циркуляторный застой и стагнационный тромбоз [33, 102]. Гемодинамические нарушения артериальной системы также могут играть важную роль в развитии тромбозов. Это обусловлено тем, что кровоток в ретинальных сосудах зависит от уровня перфузионного давления (перфузионное давление = среднее артериальное кровяное давление минус венозное давление). При венозном стазе вследствие сужения просвета сосуда (из-за частичного тромбоза и т.д.) венозное давление вблизи места тромбоза поднимается, а это приводит к падению перфузионного давления и замедляет циркуляцию крови. В дальнейшем падение системного артериального давления вызывает снижение перфузионного давления в ретинальном сосудистом ложе. Значительное снижение общего артериального давления во время сна, которое наблюдается у пациентов с гипертонической болезнью и людей пожилого возраста, может преобразовать частичный тромбоз в полный из-за снижения скорости перфузии [91, 177].

    Известно, что резкое снижение зрения на фоне тромбоза происходит чаще всего в утренние часы, что позволяет предположить, что ночная артериальная гипотония играет важную роль в развитии тромбоза у некоторых пациентов [90]. Нередко в анамнезе заболевания у пациентов с тромбозом наблюдаются временные рецидивирующие эпизоды молниеносного амавроза. Постепенно в этой группе пациентов тромбоз прогрессирует до полной окклюзии, что является причиной внезапной остановки кровотока в закрытой ретинальной циркуляторной системе, приводя к временной ишемии сетчатки и ассоциированной потере зрения. Эта внезапная остановка венозного кровотока вызывает резкий подъем давления до артериального уровня в ретинальном сосудистом ложе и в месте, ближайшем к тромбу. Свежий тромб не может противостоять этому подъему артериального давления, и ретинальная циркуляция и острота зрения восстанавливаются. Постепенное и прогрессирующее увеличение размера тромба, а также ночная артериальная гипотония в течение многих часов в конечном итоге приводят к необратимой и постоянной окклюзии и развитию клинической картины тромбоза вен сетчатки.

    Тяжесть ретинопатии зависит от места окклюзии и количества коллатеральных сосудов – чем дальше окклюзия от ДЗН, тем умереннее ретинопатия. В ряде исследований обнаружено, что в 81% случаев тромбоз формируется по неишемическому типу [91]. При этом местом окклюзии является не lamina cribrosa, не прилегающий ретроламинарный участок, а зона на протяжении зрительного нерва.

    Как показывает большинство гистологических исследований, при ишемическом типе тромбоза наиболее вероятным местом окклюзии является зона решетчатой пластинки или участок сразу за ней. Патологические изменения в вене сопровождаются возрастными дегенеративными изменениями в сосудистой стенке прилегающей центральной артерии сетчатки. Все это приводит к выраженному сужению просвета вены и артерии и вызывает циркуляторный застой крови и венозный тромбоз. Особенностями формирования ишемического типа окклюзии центральной вены сетчатки является то, что, во-первых, местом окклюзии является участок решетчатой пластинки, снабженный малым количеством коллатеральных каналов, что сопровождается значительным повышением венозного давления, во-вторых, в закрытой ретинальной циркуляторной системе полная или почти полная блокада венозного оттока приводит к остановке артериального оттока [89]. Эти случаи были ошибочно описаны как отдельная нозологическая форма «одновременной окклюзии центральной вены и центральной артерии сетчатки» [46]. Ночная артериальная гипотония приводит к падению перфузионного давления (связанного с почти полной остановкой ретинального кровотока) во время сна, что может длиться несколько часов. Важная роль пролонгированной временной ишемии сетчатки в возникновении ишемической формы тромбоза ясно показана в экспериментальных исследованиях S.S. Hayreh, W.A.J. van Heuven, M.S.Hayreh [89]. Как только уровень кровяного давления возвращается к нормальному во время бодрствования, ретинальная циркуляция восстанавливается, давление в ретинальных капиллярах повышается, происходит разрушение ослабленных ишемических капилляров, вызывая обширные ретинальные кровоизлияния.

    Вероятность перехода неишемической окклюзии в ишемическую составляет 9,4% в течение 6 месяцев и 12,5% в течение 18 месяцев от начала неишемической ОЦВС. Причем у пациентов 65 лет и старше уровень конверсии будет значительно выше (13,2% за 6 месяцев и 18,6% за 18 месяцев) по сравнению с молодыми пациентами (моложе 45 лет) и пациентами среднего возраста (45-65 лет) (6,7 и 8,1% соответственно). Это может быть обусловлено следующими механизмами. Во-первых, при неишемической ОЦВС перфузионное давление снижается в результате подъема венозного давления. Стремительное падение перфузионного давления из-за значительной ночной артериальной гипотонии вызывает ретинальную ишемию во время сна и может преобразовать неишемическую форму ОЦВС в ишемическую, особенно у пожилых людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые принимают артериальные гипотензивные препараты [91]. Во-вторых, многочисленные исследования показывают, что при неишемической ОЦВС место окклюзии расположено кзади от диска зрительного нерва. В этих случаях происходит постепенное распространение тромботического процесса в направлении зрительного диска вплоть до lamina cribrosa, который охватывает и уничтожает коллатерали в зрительном нерве, что также преобразует неишемическую ОЦВС в ишемическую [90].

    Исходя из вышеописанного, патологический процесс при окклюзии центральной вены сетчатки запускается только при наличии одномоментных или последовательных локальных и общих факторов риска – locus minoris resistentiae. Повышенное давление в центральной артерии сетчатки приводит к компрессии одноименной вены в области решетчатой пластинки или в месте артериовенозного перекреста. Возрастает внутрисосудистое давление по всему ретинальному венозному дереву, скорость кровотока замедляется, что приводит к образованию тромбоцитарных и эритроцитарных агрегатов, повышается вязкость крови, что, в конечном итоге, приводит к окклюзии. На этом этапе происходит развитие венозной гиперемии и венозной гипертензии. Значительно нарушается функция эндотелия сосудов, что сопровождается массивным экстракапиллярным выходом форменных элементов крови и плазмы с развитием выраженного отека сетчатки и кровоизлияний. Ацидоз и тканевая гипоксия приводят к развитию ишемии. В микроциркуляторном русле наблюдаются полный стаз и капиллярная окклюзия. Происходит уменьшение интенсивности тканевого метаболизма вследствие снижения притока артериальной крови к тканям в регионе венозной гиперемии. В артериолах также отмечаются гематологические и гемодинамические изменения, усиливающие, в свою очередь, явления венозной гиперемии и ведущие к формированию патологического порочного круга.