Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы
Undesirable effects of hypotensive treatment
E.A. Egorov
E.A. Egorov
Russian State Medical University
Literary review is devoted to topical hypotensive drugs which are used for treatment of glaucoma. Author gives the analysis of their clinical effect, advantages and disadvantages, recommended treatment regimen.
Проведенные в последние годы международные мультицентровые исследования показали, что медикаментозная терапия является эффективной и достаточно безопасной для контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у больных глаукомой [1].
Эффективность и безопасность применяемых препаратов – это наиболее важный аспект, так как глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим длительного и постоянного лечения [2]. Выбор терапии зависит от формы глаукомы, анамнеза больного, сопутствующих заболеваний и наличия побочных эффектов у препаратов, применяемых для лечения глаукомы. Также нужно учитывать особенности механизма действия, состав глазных капель и их фармакодинамику. Препараты, применяемые наружно для лечения глазных болезней, могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло. Последние наиболее опасны, так как больные глаукомой – это в основном пожилые люди, имеющие сопутствующие заболевания и в связи с этим принимающие другие лекарственные препараты [3].
Безопасность и переносимость местных лекарственных средств для лечения глаукомы играют важную роль в соблюдении пациентами рекомендаций врача и режима применения глазных капель (в иностранной литературе термин «compliance»). «Compliance» – важный фактор в сохранении зрительных функций у больных глаукомой [1,4].
Возможные пути решения проблемы
Сегодня зарегистрированы и разрешены к применению в Российской Федерации 4 различные по механизму действия группы препаратов для лечения глаукомы: холиномиметики, симпатотропные (адреномиметики, a– и b–адреноблокаторы), ингибиторы карбоангидразы и аналоги простагландинов.
Пилокарпин – это препарат для лечения глаукомы, который применяется около 130 лет (с 1875 года). Пилокарпин улучшает отток водянистой влаги за счет стимуляции сокращения цилиарной мышцы и последующего натяжения трабекулы, результатом чего является расширение межтрабекулярных щелей и снижение сопротивления по переднему пути оттока.
Несмотря на свою эффективность пилокарпин обладает существенными побочными реакциями.
Миоз может приносить дискомфорт пациенту при переходе из света в темноту. Кроме того, иммобилизация радужки может способствовать развитию миотического иридоциклита.
Длительное сокращение цилиарной мышцы приводит к нежелательному напряжению аккомодации (глаз видит четко только на близком расстоянии от объекта). Это особенно беспокоит молодых пациентов с активно работающей аккомодацией. Также сокращение цилиарной мышцы приводит к возникновению головных болей и болей в надбровной области. На фоне применения миотиков повышается проницаемость гематоофтальмического барьера. Поэтому у больных глаукомой, получающих миотики, может наблюдаться усиление воспалительной реакции после хирургического вмешательства. Чтобы избежать этого, необходимо прекратить использование миотиков не менее чем за 72 часа до операции.
Так как пилокарпин обладает м–холиномиметическим действием, то при системном действии он может вызвать:
– бронхоспазм, поэтому его с осторожностью нужно применять у пациентов с бронхиальной астмой, так как в некоторых случаях он может спровоцировать ее приступ;
– диарею и спастические боли в кишечнике, за счет повышения тонуса и сократительной активности мышц желудочно–кишечного тракта и увеличения секреции желез пищеварительного тракта [5,6].
Появление глазных капель b–адреноблокаторов в конце 70–х годов было революцией в лечении глаукомы. Механизм их действия связан с блокадой b–адренорецепторов цилиарного тела, в результате уменьшается симпатическая стимуляция цилиарного тела, и снижается продукция водянистой влаги.
Поначалу казалось, что появились глазные капли с минимальным числом местных и системных побочных реакций. В последние 20 лет b–адреноблокаторы стали самыми популярными лекарственными средствами в терапии глаукомы и по праву считались препаратами первого выбора. Однако выявленные позже нежелательные явления местного и общего характера заставили усомниться в том, что данные глазные капли действительно являются первым и единственным выбором в лечении глаукомы.
Местные побочные реакции при применении b–блокаторов встречаются относительно редко, однако существенные системные нежелательные явления довольно распространены.
Со стороны органа зрения наиболее частыми побочными реакциями являются чувство раздражения и жжения, затуманивание зрения, транзиторная миопия, ощущение инородного тела, фотофобия, зуд, а также возможно развитие макулярного отека. Может наблюдаться снижение чувствительности роговицы, что связано с мембрано–стабилизирующими свойствами адреноблокаторов [7–9].
Около 80% от количества закапанных глазных капель проходят через слезно–носовой канал в слизистую оболочку носа и его микрососуды. 80% одной капли объемом 50 мкл 0,5% раствора содержит 200 мкг действующего вещества. Учитывая, что глазные капли обычно применяются в оба глаза 2 раза в день, можно предположить, что это количество препарата в отдельных случаях будет способствовать развитию серьезных системных побочных реакций [10].
Местно применяемый тимолола малеат избегает первичного метаболизма в печени. Это повышает риск развития системных побочных реакций в связи с высокими концентрациями неметаболизированного препарата в плазме крови [9,11]. В результате системной абсорбции концентрация тимолол малеата в сыворотке крови достигает таких значений, что может наблюдаться снижение ВГД во втором, нелеченом глазу [9, 12].
Многие системные побочные реакции развиваются только после кумуляции определенного количества препарата. Они могут не проявляться в течение многих месяцев и лет после начала терапии. Поэтому требуется тщательный мониторинг даже тех больных, у которых изначально не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с применением b–блокаторов [10,13].
Обострение астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, связанных с бронхоспазмом, – это широко известные побочные реакции использования глазных капель тимолола малеата, неселективного b–адреноблокатора. Поэтому данный препарат противопоказан больным астмой, эмфиземой легких и хроническим бронхитом. В меньшей степени это относится к селективному b–адреноблокатору бетаксололу [3,14–16]. До сих пор ведутся споры вокруг того, что длительное применение неселективных b–блокаторов может привести к снижению легочных функций и к субклиническому увеличению реактивности бронхов даже у больных, у которых нет астмы в анамнезе или других обструктивных заболеваний легких. Это не полностью обратимый эффект даже после отмены препарата. Поэтому теоретически неселективные b–блокаторы нельзя назначать больным глаукомой, которые много курят [17–19].
Брадикардия – другое возможное побочное действие применения b–блокаторов, связанное с их влиянием на сердечную проводимость. Они также могут усиливать ночную артериальную гипотонию. Как показали зарубежные и российские исследования, бетаксолол не влияет на частоту сердечных сокращений, как исходную, так и после физической нагрузки [9,20].
Большинство неселективных b–адреноблокаторов обладают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития заболевания коронарных сосудов [10,13,21].
Что касается ЦНС, то b–блокаторы после длительного применения у больных глаукомой могут вызвать состояние депрессии [10,13,22]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламинов и серотонина. Данные изменения также приводят к эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению ориентации в пространстве, сна и сексуальным расстройствам [9].
У бетаксолола меньше побочных эффектов со стороны ЦНС. Он в меньшей степени способен индуцировать депрессию, чем тимолол [9]. В предварительном исследовании Линча и соавторов [23] 18 пациентов с симптомами со стороны ЦНС, возникшими при лечении тимололом, были переведены на бетаксолол. При этом у 16 из 18 пациентов было отмечено уменьшение симптоматики. Меньшее сродство бетаксолола к серотониновым рецепторам снижает частоту побочных реакций со стороны ЦНС [23].
b–адреноблокаторы следует с осторожностью назначать больным со склонностью к гипогликемии, т.к. эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии (возбуждение, сердцебиение) [6], а также симптомы гипертиреоидизма (например: тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять b–адреноблокаторы, т.к. это может вызвать усиление симптомов.
Тимолол и бетаксолол нельзя назначать беременным женщинам и кормящим матерям, так как они проникают в грудное молоко [10,13].
Ингибиторы карбоангидразы
Системные ингибиторы КА (а именно ацетозоламид) начали применяться для лечения глаукомы в середине 50–х годов. Они обладают значительным гипотензивным действием. В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток отростков цилиарного тела, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, в результате чего уменьшается продукция HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги [5].
Но из–за большого количества серьезных системных побочных реакций применение их ограничено. Ингибируя фермент карбоангидразу, они изменяют уровень электролитов (гипокалиемия) и нарушают кислотно–щелочной баланс (метаболический ацидоз). Это приводит к развитию следующих системных побочных реакций [2]:
– лихорадка;
– нарушения слуха;
– парестезии;
– со стороны ЦНС: атаксия, головная боль, слабость, головокружение, судороги, спутанность сознания;
– со стороны кожи: аллергические реакции, фотосенсибилизация, синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла;
– со стороны эндокринной системы: гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз, замедление роста (дети), гипогликемия, гипергликемия;
– со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, извращение вкуса, понос;
– со стороны почек: кристаллурия, гематурия, глюкозурия, полиурия, почечная недостаточность;
– со стороны система кроветворения: агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура;
– со стороны печени: холестаз, фульминантный печеночный некроз, печеночная недостаточность.
Все эти побочные реакции привели к созданию местных ингибиторов КА для лечения глаукомы, которые уступают по своему гипотензивному действию системным. Однако у них значительно меньше нежелательных явлений общего характера, которые проявляются крайне редко. До сих пор не установлена прямая связь между применением местных ингибиторов КА и развитием тех или иных побочных реакций.
Развитие апластической анемии и синдрома Стивена–Джонсона – теоретически возможный фактор риска даже при применении местных ингибиторов КА, так как они являются сульфаниламидными препаратами. Но до сих пор не описано ни одного случая [4,10,12,24].
Аналоги простагландинов
В настоящее время на первый план лечения глаукомы вышли аналоги простагландинов: латанопрост, травопрост. В первую очередь это связано с их значительным гипотензивным эффектом, в основе которого лежит увеличение оттока водянистой влаги. Данный эффект достигается при использовании препаратов в минимальных концентрациях, что, естественно, уменьшает количество возможных системных побочных реакций.
При применении простагландинов наиболее частой побочной реакцией со стороны органа зрения является конъюнктивальная гиперемия. Частота развития гиперемии при использовании различных аналогов простагландинов в исследованиях варьирует от 5% до 68%. Данная конъюнктивальная гиперемия развивается в результате расширения сосудов глаза и никак не связана с воспалительной реакцией. Нет случаев, подтверждающих, что конъюнктивальная гиперемия вредна для зрения, это только косметический эффект [2]. Исследования показали, что 9 из 10 пациентов продолжают терапию аналогами простагландинов, если она эффективна, несмотря на гиперемию [25]. Также со стороны органа зрения при применении простагландинов могут наблюдаться раздражение, жжение, чувство инородного тела, зуд, потемнение и усиление роста ресниц (обратимый эффект), пигментация нижнего века, эпителиальная кератопатия, изменение цвета радужки [4,10,26,27,28]. Аллергические реакции встречаются в 1% случаев при терапии глаукомы аналогами простагландинов [29,30].
Утолщение, рост и увеличение количества ресниц, возможно, связано со способностью аналогов простагландинов индуцировать рост и гипертрофию «спящих» волосяных фолликул [31,32]. Аналоги простагландинов также индуцируют синтез меланина в меланоцитах стромы радужки, что приводит к необратимому изменению цвета глаз; чаще это встречается у людей с неравномерным цветом радужки: зелено–коричневые или голубо–серо–коричневые глаза [10]. Данное побочное действие проявляется уже через 18–24 недель после начала терапии аналогами простагландинов [33]. Это местная побочная реакция наиболее характерна для латанопроста (16%), и менее выражена у травопроста (3%) [2].
Также аналоги простагландинов могут вызывать возникновение или обострение кератита, вызванного вирусом простого герпеса [35,36]. В литературе есть единичные сообщения о том, что на фоне применения латанопроста отмечалось обострение переднего увеита [37] и развитие макулярного отека у больных с афакией или артифакией с наличием дефекта капсулы хрусталика [2].
Системные побочные реакции, связанные с применением аналогов простагландинов, встречаются очень редко и чаще всего незначительные. К ним относятся мигрень, суставная и мышечная боль, гриппоподобные симптомы, одышка, астма.
Начиная со второго триместра беременности, латанопрост и травопрост нельзя назначать беременным женщинам, так как применение простагландинов может стимулировать родовой процесс [2].
Заключение
Все эффективно действующие гипотензивные препараты для лечения глаукомы обладают теми или иными нежелательными явлениями. Очень часто пациенты не ассоциируют развитие тех или иных системных побочных реакций с применением глазных капель. Поэтому врач должен четко представлять себе, какое нежелательное действие имеет тот или иной препарат для лечения глазных болезней. Пациенты обязательно должны быть проинформированы о своем недуге, лекарственном препарате, которые они должны применять, и возможных побочных реакциях, которые могут возникнуть в результате лечения.
Цель лечения глаукомы – сохранение зрительных функций – должна быть достигнута использованием наиболее эффективных и безопасных препаратов, обладающих минимальным режимом дозирования [10].
На сегодняшний день препаратами первого выбора являются аналоги простагландинов (латанопрост, травопрост) которые обладают высокой гипотензивной эффективностью, малым числом системных побочных реакций, удобным режимом дозирования. Как показали последние исследования, больные, которые лечатся травопростом 0,004%, более длительно находятся на терапии этим препаратом по сравнению с латанопростом 0,005% и более тщательно соблюдают режим дозирования [40]. Кроме того, процент больных, отказавшихся от терапии травопростом 0,004%, в 2 раза меньше по сравнению с числом больных, отказавшихся от терапии латанопростом 0,005%, из–за побочных реакций, отсутствия эффекта и других причин [39]. В российских исследованиях процент больных, отказавшихся от терапии травопростом 0,004%, очень незначительный (<1%) [41].
Литература
1. Schwartz G.F.//Curr Opin Ophthalmol, 2005; 16: 114–21
2. Detry–Morel D.//Bull Soc. Belge Ophtalmol., 2006; 299: 27–40
3. Valuck R.J. et al//Pharmacoepidemiol Drug Safe. 2001; 10: 511–516
4. European Glaucoma Society – Terminology & Guidelines for Glaucoma (European Guidelines). Glaucoma Society. 2nd ed. Savona Italy: Editrice DOGMA, 2003; 3: 3–26
5. Фламмер Дж.//Глаукома, World Wide Printing 2003; 5–416
6. Егоров Е. А. и соавт.//Офтальмофармакология, Москва Изд. Дом «Геотар–Мед» 2004; 202
7. Minish T., Herd A.//J Emerg Med. 2002; 22: 247–249
8. Neelakantan A., et al//J Glaucoma 2004; 13: 130–136
9. Yarangymeli A., Kural G.//Expert Opinion, 2004: 5(5); 1071–1081
10. Rockwood J.E. – Medical Managment of Glaucoma. In: “Clinical Guide to Glaucoma management”. In Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterwort & Heinemann Elsevier Inc. 2004; 7: 107–122
11. Edeki T.I. et al// J Am Med assoc 1995; 274: 1611–1613
12. Gerber S.L., Cantor L.B. – Systemic side effects & interactions of glaucoma medications. In: “Clinical Guide to Glaucoma management” Eds Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterworth & Heinemann Elsevier Inc. 2004; 8: 123–145.
13. Stumper R.L. et al//Surv Ophthalmol 2002; 47: 63–73
14. Huerta C., et al// Drug Saf. 2001; 10: 157–163
15. Kirwan J.F., et al//BMJ 2002; 325: 1396–1397
16. Kirwan J.F. et al//Br J Ophthalmol 2004; 88: 196–198
17. Gandolfi S.A. et al//Arch Ophthalmol 2005; 123: 35–38
18. Snape J.P. et al//Nurs Stand. 2000; 15: 35–38
19. Stewart W.C. et al//J Glaucoma 2002; 47: 63–73
20. Ставицкая Т.В. и соавт.//Клиническая офтальмология 2004; 5 (2); 59–60
21. Khamar M.B. et al//J Indian Med Assoc. 2002; 100: 620–621.
22. Schweitzer I. et al//Austr & New Zealand J of Psych. 2001; 35:569–571
23. Lynch M.G. et al//Arch Ophthalmol, 1988; 106(7):908–911
24. Detry–Morel D.//Bull Soc. Belge Ophtalmol., 1998; 267: 157–166
25. Rollins JN // Presented at ARVO, April 2004
26. Herndon L.W. et al//Am J Ophthalmol. 2003; 135:713–715
27. Osborne S.A. et al// Eye 2005; 19: 129–137
28. Perry C.V. et al//Drugs Aging 2003; 20: 557–560
29. Guenoun J. M. et al//IOVS 2005; 46: 2444–2450
30. Jerstad K.M. et al//Am J Contact Derm 2002; 13: 29–41
31. Bearden W. et al// Ophthal Plast Reconstr Surg 2004; 20: 320–322
32. O’Toole L. et al// Eur J Ophthalmol 2001; 11: 377–379
33. Alm A. et al// Arch Ophthalmol. 2004; 122: 957–965
34. Browning D.J. et al//Am J Ophthalmol 2003; 135: 419–421
35. Deal T. et al.// Cornea 2004; 23: 125–128
36. Gibran S.K. et al.//Eye 2004; 18: 1270
37. Kumarasamy M. Desai S.P.//BMj 2004; 329:205
38. Wilensky J., et al. // Am J Ophthal 2006; 141: S28–33
39. Holmstrom et al.//Current medical research & opinion 2005:11;1875–1883
40. Wilensky J., et al. // Am J Ophthal 2006; 141: S28–33
41. Егоров Е.А. и соавт. // Клиническая офтальмология 2005; 6(3): 118–123
Статья принята в печать 16 августа 2007 г.
Источник
Undesirable effects of hypotensive treatment of glaucoma. Literary review
E.A. Egorov, A.E. Egorov,
T.O. Eliseeva, T.E. Egorova
Department of Ophthalmology of Medical Faculty
GBOU VPO RNIMU Russian National Research Medical University
FGBU NCESMP of Ministry of Health and social development
Moscow
All efficient hypotensive ophthalmologic drugs may cause side effects. Sometimes neither patient nor ophthalmologists attribute systemic side effects to prescription of local drugs. Maintenance of the visual functions should be being reached with the help of the most efficient and safe drugs and proper monitoring of the side effects.
Консервативное лечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня внутриглазного давления (ВГД).
Эффективность и безопасность применяемых препаратов – это наиболее важный аспект, так как глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного лечения. Безопасность и хорошая переносимость назначаемых лекарственных средств имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения глазных препаратов, что является важным фактором в сохранении зрительных функций больных глаукомой [3,7,23].
Выбор препаратов для консервативного лечения больного глаукомой зависит от формы заболевания и сопутствующих заболеваний. Также нужно учитывать особенности механизма действия, состав назначаемых препаратов и особенности их фармакодинамики. Применяемые местно офтальмологические препараты могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло. Особенно важно учитывать наличие риска системных реакций, так как пациенты с глаукомой – в основном пожилые люди, имеющие хронические сопутствующие заболевания и по этой причине постоянно принимающие системные лекарственные препараты [32].
К рекомендованным препаратам первого выбора относят аналоги простагландина F2 альфа и блокаторы бета-адренергических рецепторов [1,2].
Появление в конце 1970-х гг. бета-адреноблокаторов в виде глазных лекарственных форм стало большим шагом вперед в лечении глаукомы. В течение последних 20 лет бета-адреноблокаторы по праву считались препаратами первого выбора. Казалось, что данные глазные капли характеризуются минимальным числом местных и системных побочных реакций. В настоящее время большая доля назначения бета-блокаторов, а в России они назначаются в 60–70% случаев [7], может быть обусловлена доступной ценой данной группы препаратов. Однако после появления на рынке аналогов простагландина F2 альфа это преимущество стало ставиться под сомнение при сравнении выраженности, а также частоты побочных эффектов бета-адреноблокаторов и аналогов простагландина F2 альфа.
В случае применения аналогов простагландинов F2альфа возможные местные побочные эффекты включают гиперемию слизистой оболочки глаза, чувство жжения, обратимое усиление роста ресниц, обратимую пигментацию кожи век. При длительном лечении (более 3 мес.) наблюдаются усиление пигментации радужки (при лечении одного глаза возможна постоянная гетерохромия), крайне редко – отек макулы. Также в редких случаях могут возникнуть одышка, острый астматический приступ, ухудшение течения бронхиальной астмы.
При лечении местными бета-адреноблокаторами могут наблюдаться: гиперемия конъюнктивы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, отек эпителия роговицы, жжение и зуд в глазах, гиперемия кожи век, кратковременное нарушение остроты зрения; блефарит, конъюнктивит, кератит, при длительном применении возможны развитие поверхностной точечной кератопатии и снижение чувствительности роговицы, птоз, редко – диплопия. Список системных реакций более обширный, чем у аналогов простагландинов, и включает: парестезии, ринит, заложенность носа, носовое кровотечение, снижение артериального давления, коллапс, брадикардию, брадиаритмию, AV-блокаду, снижение сократимости миокарда, усугубление проявлений хронической сердечной недостаточности, головную боль, головокружение, сонливость, галлюцинации, депрессию, миастению, снижение потенции, одышку, бронхоспазм, легочную недостаточность, тошноту, рвоту, диарею, боль в груди, звон в ушах. Также возможно замедление скорости психомоторной реакции и появление аллергических реакций [34].
Основное внимание следует уделить развитию системных побочных эффектов, в отношении которых, как правило, у врачей нет такой настороженности, как в отношении проявления местного побочного действия. Пожилые пациенты требуют особого внимания в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Назначение неселективных и неселективных бета-блокаторов для местного применения должно быть обоснованным и сопровождаться контролем системных показателей [6,10,13,20,26,32,34].
Степень выраженности, а также частота проявления системных побочных эффектов местных бета-блокаторов обусловлена их фармакокинетическими особенностями. После местного применения около 80% количества глазных капель попадает через слезно-носовой канал в сосуды слизистой оболочки носа и системный кровоток. Этот объем в 50 мкл 0,5% раствора содержит 200 мкг действующего вещества. Учитывая то, что бета-адреноблокаторы обычно применяются 2 раза в день, можно предположить, что это количество препарата в отдельных случаях будет способствовать развитию серьезных побочных реакций [23]. Тимолол малеат при местном применении не подвергается первичному метаболизму в печени, что приводит к повышению риска развития системных побочных реакций в связи с достижением его значительной концентрации в плазме крови [5,36].
В 2002 г. Korte J.M. и соавт. провели эксперимент по изучению особенностей фармакокинетики тимолола малеата при местном и системном применении [17]. Здоровым добровольцам вводили по 0,2 мл тимолола внутривенно или в виде инстилляций. Системная биодоступность тимолола, концентрация в плазме, а также влияние на дыхательную и сердечно-сосудистую системы (ЧСС, артериальное давление, объем форсированного выдоха) были сравнимы при обоих способах введения.
При назначении тимолола малеата только в один глаз системная абсорбция препарата может приводить к некоторому снижению ВГД парного глаза, не подвергавшегося лечению [9,36], хотя уровень внутриглазного давления более существенно снижается при назначении офтальмологической формы тимолола.
Частота и выраженность системных побочных реакций обусловлены также степенью связывания с бета-адренергическими рецепторами. Были изучены фармакокинетические характеристики картеолола, тимолола, бетаксолола и бефунолола для местного офтальмологического применения. Оценивали отношение между связыванием с бета-1 и бета-2 адренорецепторами и изменениями частоты пульса или объема форсированного выдоха (ОФВ). Максимальное связывание с бета-1 и бета-2 рецепторами после местного применения было: для картеолола – 52 и 88%, для бефуналола – 52 и 61%, для тимолола – 62 и 82% и для бетаксолола – 44 и 3% соответственно. Была отмечена связь между уменьшением частоты пульса и степенью связывания с бета-1 рецепторами, а также между снижением ОФВ и связыванием с бета-2 рецепторами [35].
Бета-блокаторы при местном назначении могут приводить к ухудшению липидного профиля и косвенно влиять на сердечно-сосудистую систему. Негативное влияние бета-блокаторов, не обладающих собственной симпатомиметической активностью, выражено в большей степени. В качестве примера можно привести данные сравнительного исследования, выполненного в 1997 г. Taniguchi T. и Kitazawa Y., в котором изучались системные эффекты картеолола и тимолола в виде глазных лекарственных форм. Было отмечено более выраженное влияние тимолола в сравнении с картеололом на динамику показателей дыхательной, сердечно-сосудистой систем [30].
Целью сравнительного исследования Waldock A. и соавт. (2000) являлось изучение эффекта местных гипотензивных препаратов четырех различных групп на спирометрические показатели, сердечно-сосудистую систему и уровень ВГД. В исследование был включен 141 пациент с впервые выявленной глаукомой. Были назначены латанопрост, бримонидин, тимолол и бетаксолол на период длительностью 3 мес. Наибольшее снижение ВГД наблюдалось у пациентов, получавших латанопрост. В группе пациентов, получавших инстилляции тимолола малеата, были отмечены системные побочные эффекты: снижение частоты пульса и спирометрических показателей. Местные побочные эффекты были зафиксированы в группах пациентов, получавших бетаксолол и бримонидин. В отношении бетаксолола также указывалось на недостаточный контроль уровня офтальмотонуса [33].
Некоторые исследователи считают, что особенный риск представляет собой длительное лечение бета-блокаторами. Многие системные побочные реакции могут развиться только после кумуляции определенного количества препарата. Некоторые побочные реакции могут быть слабо выраженными и развиваться медленно, в течение многих месяцев и лет после начала терапии. Поэтому требуется тщательное наблюдение даже за теми больными, у которых отмечалась хорошая переносимость в начале лечения бета-адреноблокаторами [9, 22].
Однако некоторые исследования не дают полного и безоговорочного подтверждения данного факта [21,29]. В исследовании, проведенном Ramdas в 2009 г., оценивали сравнительную частоту возникновения головокружения, эпизодов ортостатической гипотензии у пациентов с глаукомой, длительно получавших лечение местными бета-блокаторами и аналогами простагландинов. В процессе изучения историй болезни 148 пациентов не было отмечено статистически достоверных различий между частотой возникновения вышеперечисленных явлений, однако в группе пациентов, получавших бета-блокаторы, частота эпизодов ортостатической гипотензии была несколько выше.
Местное назначение неселективных бета-блокаторов в исследовании Kaizerman I. (2009) позволило выявить большую частоту обращений пациентов к врачу и госпитализаций в отделения терапии и пульмонологические отделения [15].
Обострение хронических обструктивных заболеваний легких, связанных с бронхоспазмом, – хорошо известные побочные реакции вследствие применения глазных капель неселективных бета-адреноблокаторов, а именно тимолола малеата. Есть данные, что даже у больных, у которых в анамнезе нет астмы или других обструктивных заболеваний легких, длительное применение неселективных бета-блокаторов может привести к ухудшению дыхательной функции и даже к субклиническому увеличению реактивности бронхов, что не является полностью обратимым эффектом даже после отмены препарата [8,27].
В 2005 г. Gandolfi S.A. с соавт. обнаружили, что использование местных бета-блокаторов у 11 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, не имеющих сопутствующих заболеваний дыхательной или сердечно-сосудистой систем, в течение 3 лет приводило к увеличению реактивности бронхов (увеличение объема выдоха на 1 секунде, результаты провокационного теста с метахолином). Оценка степени реактивности бронхов проводилась в начале исследования и через 3–4 года после начала лечения. В качестве группы сравнения было отобрано 10 пациентов после аргонлазерной трабекулопластики. Через 3 года умеренный ответ на тест с метахолином при отсутствии симптоматики регистрировался у 6 из 11 пациентов первой группы и определялся еще через год после отмены препарата у половины из этих пациентов. В группе сравнения не было изменений бронхиальной реактивности в течение всего периода исследования [8].
Большинство неселективных бета-адреноблокаторов при местном назначении могут приводить к ухудшению липидного профиля. Они обладают потенциальным свойством повышать уровень холестерина в крови, что может увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [16,22,28].
Длительное местное применение бета-блокаторов у больных глаукомой может привести также к возникновению депрессии [22,24,28]. Это связано с блокадой передачи нервных импульсов в ЦНС и снижением концентрации катехоламина и серотонина. Это также приводит к нарушению ориентации, эмоциональной лабильности, появлению чувства страха, развитию усталости, нарушению сна. При отмене препаратов купирование данных симптомов происходит в течение 17 дней [25].
При длительном назначении бета-блокаторов существует риск развития тахифилаксии [18,19]. Некоторыми авторами отмечается развитие тахифилаксии при назначении тимолола от двух дней до двух месяцев. В исследовании на животных был определен механизм данного явления. В течение 12 нед. препараты группы адреноблокаторов (пиндолол, тимолол) закапывались кроликам дважды в день. Бета2-адренорецепторы идентифицировались с помощью радиографических методов. Было отмечено, что плотность бета2-адренорецепторов ресничного тела и роговичного эпителия увеличивалась уже ко второй неделе применения и достигала максимума к четвертой неделе лечения бета-адреноблокаторами [14].
К числу условий, увеличивающих риск усиления или проявления побочных эффектов препаратов группы бета-блокаторов, относится совместное назначение системных и местных лекарственных форм этой группы. Анализ историй болезней пациентов с глаукомой и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем подтверждает увеличение числа осложнений при сочетанном назначении системных и местных форм бета-адреноблокаторов [11,12,31].
Заключение
Все эффективные гипотензивные препараты для лечения глаукомы обладают теми или иными нежелательными свойствами. Часто ни пациент, ни врач не связывают развитие системных побочных реакций с применением местных препаратов.
Сохранение зрительных функций у пациентов с глаукомой должно быть достигнуто с помощью назначения наиболее эффективных и безопасных препаратов и тщательного мониторинга побочных эффектов.
Литература
1. Егоров Е.А. и соавт. Офтальмофармакология. – М.: ГЭОТАР-Мед, 2004.
2. Еричев В. П. Основные направления гипотензивного лечения больных первичной глаукомой. // Рус. офтальмол. журн. – 2000. – Т. 1. – № 1. – C. 18–21.
3. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных антиглаукомных препаратов (обзор литературы). // Клиническая офтальмология. – 2007. – Т. 8. – № 4. – С.176–180.
4. Detry-Morel D. Side effects of glaucoma medications. // Bull. Soc. Belge Ophtalmol., 2006; 299: 27–40.
5. Edeki T.I. He H., Wood A.J. Pharmacogenetic explanation for excessive beta-blockade following timolol eye drops. Potential for oralophthalmic drug interaction. // J. Am. Med assoc. 1995; 274: 1611–1613.
6. Erkin E.F., Celik P., Kayikcioglu O., Deveci H.M., Sakar A. Effects of latanoprost and betaxolol on cardiovascular and respiratory status of newly diagnosed glaucoma patients. // Ophthalmologica. 2006; 220(5):332–7.
7. European Glaucoma Society – Terminology & Guidelines for Glaucoma (European Guidelines). Glaucoma Society. 2nd ed. Savona Italy: Editrice DOGMA, 2003; 3: 3–26.
8. Gandolfi S.A., Chetta A., Cimino L., Mora P., Sangermani C., Tardini M.G.. Bronchial reactivity in healthy individuals undergoing long-term topical treatment with beta-blockers. // Arch. Ophthalmol. 2005 Jan;123(1):35–8.
9. Gerber S.L., Cantor L.B. Systemic side effects & interactions of glaucoma medications. In: Clinical Guide to Glaucoma management. Eds. Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterworth & Heinemann Elsevier Inc. 2004; 8: 123–145.
10. Glaucoma: beta-blockers versus other medications. // Surv. Ophthalmol. 2002; 47:63–73.
11. Goldberg Franzco I., Adena M.A. Co-prescribing of topical and systemic beta-blockers in patients with glaucoma: a quality use of medicine issue in Australian practice. // Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007; 35: 700–705.
12. Goldberg I., Moloney G., McCluskey P. Topical ophthalmic medications: what potential for systemic side effects and interactions with other medications? // M.J.A. 2008;189 (7): 356–357.
13. Han J.A., Frishman W.H., Wu Sun S., Palmiero P.M., Petrillo R. Cardiovascular and respiratory considerations with pharmacotherapy of glaucoma and ocular hypertension. // Cardiol. Rev. 2008 Mar-Apr;16(2):95–108.
14. Kahle G., Kaulen P., Scherer V., Wollensak J. Increase in beta-adrenergic receptors in rabbits in long-term local administration of beta-blockers. // Ophthalmologe. 1993;90(6):626–30.
15. Kaiserman I., Fendyur A., Vinker S. Topical beta blockers in asthmatic patients-is it safe? // Curr. Eye Res. 2009 Jul;34(7):517–22.
16. Khamar M.B., Bhatt N., Patel K. Serum lipid profile and timolol gel // J. Indian Med Assoc. 2002;100:620–621.
17. Korte J.M., Kaila T., Saari K.M. Systemic bioavailability and cardiopulmonary effects of 0.5% timolol eyedrops. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2002 Jun; 240(6):430–5.
18. Maclure G.M. Chronic open angle glaucoma treated with Timolol. A four year study. Trans Ophthalmol Soc U K. 1983;103( Pt 1):78–83.
19. Oksala A., Salminen L. [Tachyphylaxis in timolol therapy for chronic glaucoma (author’s transl)]. Klin Monbl Augenheilkd. 1980 Oct;177(4):451–4.
20. Rait J.L. Systemic effects of topical ophthalmic b-adrenoreceptor antagonists. // Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology. 1999; 27:57–64.
21. Ramdas W.D., van der Velde N., van der Cammen T.J., Wolfs R.C. Evaluation of risk of falls and orthostatic hypotension in older, long-term topical beta-blocker users. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2009 Sep;247(9):1235–41.
22. Rockwood J.E. Medical Managment of Glaucoma. In: Clinical Guide to Glaucoma management. In Higginbotham E.J., Lee D.A. Butterwort & Heinemann Elsevier Inc. 2004;7:107–122.
23. Schwartz G.F. Compliance and persistency in glaucoma follow-up treatment. // Curr .Opin Ophthalmol. 2005;16:114–21.
24. Schweitzer I., Maguire K., Tuckwell V. Antiglaucoma medication and clinical depression. // Austr . & New Zealand J. of Psych. 2001; 35: 569–571.
25. Shore J.H., Fraunfelder F.T., Meyer S.M. Psychiatric side effects from topical ocular timolol, a beta-adrenergic blocker. // J. Clin. Psychopharmacol. 1987 Aug; 7(4), 264–267.
26. Sica D.A. Current concepts of pharmacotherapy in hypertension—ophthalmically administered beta blockers and their cardiopulmonary effects. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2001; 3(3):175–8.
27. Snape J.P., Waldock A. Spirometry for patients prescribed topical beta-blockers. // Nurs. Stand. 2000; 15: 35–38.
28. Stamper R.L., Wigginton S.A., Higginbotham E.J. — Primary drug treatment for Glaucoma: beta-blockers versus other medications. Surv. Ophthalmol. 2002; 47:63–73.
29. Stewart W.C., Day D.G., Holmes K.T., Stewart J.A. Effect of timolol 0.5% gel and solution on pulmonary function in older glaucoma patients. // J.Glaucoma 2001;10:227–232.
30. Taniguchi T., Kitazawa Y. The potential systemic effect of topically applied betablockers in glaucoma therapy. // Curr. Opin. Ophthalmol. 1997 Apr;8(2):55–8.
31. Tattersall C., Vernon S., Singh R. Resting pulse rates in a glaucoma clinic: the effect of topical and systemic betablocker usage. // Eye. 2006; 20:221–225.
32. Valuck J.R., Perlman J.I., Anderson C., Wortman G.I. Co-prescribing of medications used to treat obstructive lung disease, congestive heart failure and depression among users of topical beta blockers: estimates from three US Veterans Affairs Medical Centers. // Pharmacoepidemiology and drug safety. 2001;10:511–516.
33. Waldock A., Snape J., Graham C. M. Effects of glaucoma medications on the cardiorespiratory and intraocular pressure status of newly diagnosed glaucoma patients. // Br. J. Ophthalmol. 2000;84:710–713.
34. William C. Stewart, Patricia M. Garrison. b-Blocker–Induced Complications and the Patient With Glaucoma. Newer Treatments to Help Reduce Systemic Adverse Events. // Arch. Intern. Med. 1998. –V. 158.– Р. 221–226.
35. Yamada Y., Takayanagi R., Tsuchiya K., Ito K., Ohtani H., Sawada Y., Iga T. Assessment of Systemic Adverse Reactions Induced by Ophthalmic b-Adrenergic Receptor Antagonists. // J. of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2001. – V. 17, N. 3, Р. 235–248.
36. Yarangumeli A., Kural G. // Expert Opin. Pharmacother. 2004 May; 5(5):1071–81.
Источник
