Нервная система и глаукома
Глаукома является глобальной медико-социальной проблемой, поскольку занимает ведущее место среди причин необратимой слепоты и слабовидения. В настоящее время в мире насчитывается около 67 млн больных глаукомой и, согласно прогнозам, в 2020 г. их количество составит 79,6 млн, также стоит отметить, что значительно число пациентов, частично или полностью потерявших зрение от этой патологии — 11,2 млн человек . В целом по России, несмотря на наличие достаточно большого ассортимента противоглаукомных препаратов и постоянное его обновление, а также внедрение новых прогрессивных методик оперативного лечения, наблюдается рост общей заболеваемости глаукомой, составивший за 2006-2010 гг. 6,6% с 892,4 до 951,2 на 100000 человек
В данный момент проблеме изучения этиологии, патогенеза, а также разработке методик медикаментозного и хирургического лечения уделяется пристальное внимание. Среди известных форм заболевания наиболее часто встречается первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), для которой характерно скрытое начало и медленное течение. Так, по данным Quigley et al , 62% больных глаукомой даже не подозревают о её наличии. Следствием этого становится позднее обращение к врачу и диагностика болезни в III-IV стадиях, когда лечение малоэффективно, вероятность восстановления зрительных функций отсутствует, что влечет за собой потерю трудоспособности и возникновение потребности в высокотехнологичных методах лечения и дорогостоящих средствах реабилитации. В настоящее время для скрининга заболевания используется совокупность таких методов, как тонометрия, кинетическая периметрия и офтальмоскопия. Стоит обратить внимание, что цель такого скрининга — не диагностика болезни, а лишь выявление в популяции людей с повышенным риском развития глаукомы для проведения их углубленного обследования и постановки точного диагноза. Существуют следующие виды скрининга: массовый (универсальный), внеплановый и специальный. Массовый скрининг проводится путем вызова в поликлинику и осмотра всех лиц определенного возраста, проживающих на конкретной территории. Такой скрининг представляет собой малоэффективный и экономически неоправданный способ выявления групп риска, требующий высоких трудозатрат со стороны медицинского персонала. Так, по данным, приводимым Е.Б. Никифоровой с соавт. доля лиц, у которых впервые была выявлена глаукома при профилактических осмотрах, составила 0,94% (2009 г.) и 0,81% (2013 г.).
В связи с этим важной задачей является совершенствование системы мероприятий по раннему выявлению признаков ПОУГ, что позволит обеспечить своевременное начало лечения, и как следствие, предотвращение преждевременной слепоты и инвалидности.
Для этого необходимо уделить пристальное внимание ранним проявлениям болезни или ее предвестникам. Чтобы обнаружить ранние признаки заболевания, нужно доказать связь глаза со всем организмом.
Как известно, вегетативная нервная система (ВНС) контролирует работу многих внутренних органов и систем организма, в том числе и зрительного анализатора. Имеются данные о наличии в сосудистой оболочке глаза нервного сплетения, представленного многочисленными внутренними вегетативными ганглиями, образующими автономную периваскулярную сеть вокруг сосудов хориоидеи, участвующую в регуляции кровотока глаза. Вазоконстрикция происходит на фоне преобладания симпатоадреналовых влияний на артериолы и прекапилляры, а также вследствие снижения активности парасимпатических влияний на артериолы. Именно нейрогуморальному механизму регуляции кровотока отводится большая роль в возникновении и развитии различных офтальмологических заболеваний. Глазное яблоко имеет богатую иннервацию от шейной симпатической сети и от парасимпатических нервных волокон глазодвигательного и лицевого нервов, а также с различными отделами ЦНС и гипоталамусом.
Так как гипоталамус является центральным вегетативным аппаратом, регулирующим вегетативные и эндокринные функции под контролем коры головного мозга, можно говорить о том, что имеется определенная связь глаза со всем организмом посредством ВНС.
ВНС регулирует поддержку гомеостаза, поэтому при любом изменении в глазу происходит изменение исходного вегетативного тонуса (ИВТ), смещая его в сторону ваготонии или симпатикотонии, что приводит к синдрому вегетативной дисфункции (СВД). Гипоталамус имеет множество связей как с отделами ЦНС, так и с эндокринными железами, таким образом, при изменении ИВТ будут нарушаться эмоционально-психический статус, функция эндокринных желез, а также непосредственно вегетативные нарушения во всем организме. Следовательно, должны произойти нарушения: поведения, сна, обменных процессов, изменение тонуса сосудов и работы сердца, нарушения функции ЖКТ. Данную теорию подтверждают работы основанные на биоэлектрической активности головного мозга у пациентов с ПОУГ и пациентов, не страдающих ПОУГ. Изучены особенности вегетативных реакций при глаукоме. Они подтвердили соответствие патогенетических механизмов развития заболевания, которые заключались в усилении симпатических влияний ВНС на глаз в начальных стадиях глаукомы. Наиболее частыми нарушениями ВНС оказались: расстройство сна у 77% глаукомных больных, нарушение деятельности ЖКТ- запоры или частые позывы к дефекации и мочеиспусканию (60%), приступообразные головные боли сжимающего или пульсирующего характера (50%), сердцебиение (29%). Некоторые работы были основаны на поиске определенных синдромов у лиц с подозрением на глаукому. Синдромы, встречающиеся у лиц с подозрением на глаукому: тревоги (20%), истерический (16%), обессивно-фобический (14%), тревожно-депрессивный (10%) , 52-57% обладают повышенной метеочувствительностью. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии сильной ассоциативной связи характера дерматоглифов с ПОУГ, что подтверждает предрасположенность к глаукоме генетических факторов. Под действием усиленной парасимпатики или симпатики происходят изменения рефлексов мышц радужки (замедление фазы расширения зрачка, деструктивные изменения пигментного листка радужной оболочки) и цилиарного тела ( повышение ВГД).
Таким образом, все работы подтверждают зависимость ПОУГ с дифференцированными отклонениями вегетативной нервной системы в виде симпатикотонии или ваготонии, обуславливающие клиническое ее течение. Работы [1,62;2,60;3,82;5,67] говорят о симпатических влияниях ВНС на развитие глаукомы, работы [4,34;7,11] говорят о большем участии парасимпатических влияний, а работы[6,214;8,197;12,16;14,24] говорят о влиянии и симпатики и парасимпатики на патогенез ПОУГ.
На основании данных работ проводится разработка новых методов диагностики глаукомы, которые помогли бы диагностировать глаукому на ранних стадиях или выделять круг лиц с риском возникновения ПОУГ.
Статья из сборника материалов конференции.
Этот сборник и остальные, вы можете найти в нашем архиве.
Источник
Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б.
Актуальность
Проблема первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) является ведущей в современной офтальмологии. Значимость её определяется демографическими сдвигами в мире и ещё большим увеличением количества больных, страдающих глаукомой. ПОУГ характеризуется незаметным началом и хроническим течением с необратимой потерей зрительных функций и значительным снижением качества жизни.
Ежегодно публикуется большое количество научных исследований, которые существенно расширяют и углубляют наши знания об этом заболевании. Однако создаётся впечатление, что новые знания и возможности в лечении глаукомы не оказывают положительного влияния на исход заболевания. В итоге качество жизни этих больных всё равно ухудшается, а количество инвалидов и слабовидящих прогрессивно увеличивается. Вне зависимости от наших фундаментальных знаний, исход заболевания практически предрешен и зависит только от скорости распада зрительных функций, которая у каждого больного индивидуальна.
Нужно признать крайне низкую эффективность современных лечебных мероприятий при ПОУГ и начать заново процесс осмысления происходящего при глаукоме, не ограничиваясь только изучением состояния сетчатки и зрительного нерва, но и исследуя центральные отделы зрительного анализатора.
Здесь наши размышления (впрочем, подтвержденные как экспериментальными морфологическими, морфометрическими и гистохимическими, так и клиническими исследованиями у больных ПОУГ) расходятся по двум направлениям.
Во —первых, оценка состояния энергетического обеспечения клеток зрительной системы, которое гарантирует их нормальное функционирование. Отметим, что клетки ЦНС оказываются в 20 раз более чувствительными к нарушениям клеточной энергетики, чем клетки других тканей.
Во —вторых, в морфологических исследованиях изменения были обнаружены как в эксперименте, так и в клинике на уровне выше хиазмы и вплоть до зрительной коры. Конечно, определенные изменения отмечались и в сетчатке, и головке зрительного нерва, но выраженность их была существенно меньшей. Аналогичные наблюдения проводились Weber A.J. et al. (2000), Yual Y.H. et. al. (2003) в экспериментах на обезьянах. Однако мы считаем, что эти данные должны быть подтверждены на клинико —патологическом материале, полученном при вскрытии умерших больных с ПОУГ, в противном случае всегда можно сказать, что экспериментальная глаукома не соответствует клинике и может моделировать только какую —то одну сторону процесса. В литературе нам встретился единственный случай исследования клинико —патологического материала [11]. По мнению автора, глаукома – это нейродегенеративное заболевание не только зрительного нерва, но всего зрительного анализатора.
Теперь настало время определить круг вопросов, на которые необходимо ответить в сложившейся ситуации, но сначала краткое изложение гипотезы, разъясняющей полученные нами данные.
Главной задачей, которая встаёт перед врачом и больным после установления диагноза первичной открытоугольной глаукомы, является максимально полное и длительное сохранение зрительных функций. Однако даже при самых благоприятных условиях решить эту задачу практически не удаётся. Так при длительном наблюдении более десяти лет отрицательная динамика отмечена в 86,0% случаев [1], а оставшиеся 14,0% случаев можно объяснить гипердиагностикой или доброкачественной гипертензией.
Мы специально наблюдали группу больных после успешного хирургического лечения. Внутриглазное давление было значительно снижено, однако даже такая ситуация приводила к тому, что распад зрительных функций у этих больных начинался несколько позже – через 5 лет и более, в то время как при более высоких цифрах ВГД все происходило существенно раньше, иногда в течение первого года после оперативного вмешательства. Иными словами глаукомный процесс, по сути дела, является однонаправленным. Почему даже правильное и активное лечение оказывается практически не эффективным у наших больных?
По —видимому, единственно возможным ответом на этот вопрос может быть то, что имеется какой —то неизученный фактор, который оказался вне сферы нашего внимания и не учитывался при назначении лечения. Таким фактором, по нашему мнению, может быть митохондриальная патология – болезнь клеточной энергетики. Митохондриальная патология не является ни этиологическим, ни патогенетическим фактором развития ПОУГ, однако, ухудшая трофику клеток ЦНС, способствует прогрессированию оптической нейропатии, ускоряя распад зрительных функций.
Недостаток энергообеспечения нейронов зрительного пути может провоцировать гибель нервных клеток с образование атрофических изменений этой зоны, возможно, даже нисходящего характера, аналогично изменениям, развивающимся при болезнях Альцгеймера или Паркинсона. В последнее время в зарубежных публикациях можно встретить сравнение ПОУГ с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями [9, 13, 23, 24]. Наряду с ними существуют заболевания, которые включают в себя те или иные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза [17 —19, 21]. ПОУГ имеет ряд схожих особенностей с этими нейродегенеративными заболеваниями: рост заболеваемости с возрастом, избранное поражение одного вида нейронов, механизм гибели нервной клетки [23]. В эксперименте in vitro было показано, что воздействие повышенного давления на культуры клеток аксонов зрительного нервы в течение 3 —х дней приводит к вынужденному делению митохондрий вследствие гипоксии и снижению количества АТФ. Это приводит к нарушению структуры митохондрий, их функции и предрасполагает к апоптозу [15]. Исследователи указывают на возможность того, что митохондриальная дисфункция у некоторых людей является предрасполагающим фактором в развитии ПОУГ. Так что еще неизвестно, кто будет лечить лет через десять больных ПОУГ – мы или невропатологи. Было бы, с одной стороны, очень обидно и жалко, а с другой, очень соблазнительно переложить на чужие плечи этот тяжеленный груз. В любом случае, эта тема должна быть глубоко исследована с обязательным привлечением неврологов, морфологов и генетиков.
Вернемся к вопросам, на которые желательно ответить.
Во —первых, в условиях эксперимента и клинических исследований нужно найти доказательную базу самому факту митохондриальной патологии при глаукоме, определить степень ее выраженности и ожидаемого влияния на течение глаукомного процесса.
Во —вторых, необходимо оценить топографическую выраженность атрофических изменений на уровне всех отделов пути от сетчатки до зрительной коры и определить характер процесса – восходящий или нисходящий. До этого времени, к великому сожалению, исследования ограничивались изучением сетчатки и части зрительного нерва около глазного яблока.
Нами было проведено предварительное изучение состояния митохондрий аксонов зрительного нерва в норме и в эксперименте при воспроизведении модели адреналин —индуцированной глаукомы у кроликов. При электронной микроскопии срезов в контрольной группе животных митохондрии волокон зрительного нерва в норме имеют удлиненную форму, электронно —плотный матрикс и относительно редкие пластинчатые кристы (рис. 1).
В волокнах зрительного нерва у экспериментальных животных с адреналин —индуцированной глаукомой были обнаружены резко увеличенные в размерах митохондрии с просветленным матриксом и вакуолями. Кристы митохондрий были укорочены, дезинтегрированы, редуцированы и расположены вблизи мембраны. Единичные митохондрии были с явлениями дегенерации и деструкции. В миелиновой оболочке аксонов наблюдалось отслоение разной степени выраженности, местами расслоения. В результате исследования были обнаружены изменения митохондрий различной степени выраженности у 97% органелл (рис. 2).
Изменение мембраны при старении приводит к тому, что клетка иначе реагирует на процессы возбуждения и торможения, межклеточные взаимоотношения и транспорт веществ в условиях гиперфункции, обусловленной изменившимся с возрастом метаболизмом [8]. При биологическом старении происходит снижение тканевого потребления кислорода и интенсивности всех основных процессов обмена веществ.
Повышение распространённости первичной открытоугольной глаукомы среди населения напрямую зависит от возраста, что подтверждается результатами проведённого нами исследования. Так, в возрастной группе до 60 лет распространённость ПОУГ составила 0,88 на 1000 населения. В возрастной группе от 61 до 70 лет отмечается её значительное увеличение до 6,44, а в возрастной группе 71 год и старше распространённость первичной открытоугольной глаукомы достигает 17,4 на 1000 населения [1, 5].
Активация свободнорадикального перекисного окисления липидов клеточных мембран считается одной из причин ускорения старения [3, 7].
По данным литературы установлено, что за процессы тканевого дыхания и трофическую регуляцию на микроциркуляторном уровне через свободные недоокисленные сульфгидрильные группы отвечают тиоловые соединения.
В ходе нашего исследования нами у 30 больных первичной открытоугольной глаукомой проводилось изучение содержания сульфгидрильных (SH —) групп и дисульфидных (SS —) групп, а также их соотношения (в норме не снижающееся ниже 6,5). Было выявлено снижение в крови больных уровня сульфгидрильных SH —групп и повышение уровня дисульфидных SS —групп, а также изменение их соотношения, которое в среднем составило 5,4. Полученные результаты отражают выраженные нарушения тканевого окислительно —восстановительного равновесия и смещение его в сторону катаболических процессов.
О нарушениях окислительно —восстановительных процессов и тканевого дыхания также может свидетельствовать повышение уровня лактата в крови больных [2]. Нами было проведено исследование содержания молочной кислоты в крови больных ПОУГ, а также пациентов контрольной группы. По полу и возрасту не было зарегистрировано статистически значимых различий между больными основной и контрольной групп. Нормальные показатели уровня лактата в крови составляют 1,33 —1,80 ммоль/л. У пациентов контрольной группы уровень лактата в крови в среднем составил 2,78±0,15 ммоль/л, а у пациентов основной группы показатели лактата крови значительно превышали нормальные значения и в среднем составили 4,33±0,3 ммоль/л.
Все вышеперечисленные нарушения процессов тканевого дыхания свидетельствуют о нарушениях функции митохондрий как основной энергетической единицы клетки [13, 14, 23]. В настоящее время считается, что митохондрии – это внутриклеточная органелла, продуцирующая АТФ и содержащая уникальный геном. Основной функцией митохондрий считается продукция энергии для клеток в виде АТФ в результате окислительного фосфорилирования различных субстратов, участие в окислении жирных кислот и цикле трикарбоновых кислот. Митохондрии также выполняют важную роль во внутриклеточной сигнализации, апоптозе, промежуточном метаболизме, а также в метаболизме аминокислот, липидов, холестерина, стероидов и нуклеотидов [2, 4, 6, 10, 12, 16, 20, 22, 25, 26].
Особый интерес представляет возможность визуально оценить состояние митохондрий клеток в структурах глазного яблока при ПОУГ. Единственным доступным материалом для электронной микроскопии у человека является блокэксцизия угла передней камеры, полученная во время проведения проникающей глубокой склерэктомии.
На электроннограммах были зафиксированы клетки эндотелия шлеммова канала, а также фибробласты соединительной ткани, в которых обнаруживались несколько увеличенные в размерах митохондрии с электронно —плотным матриксом. Кристы митохондрий были укорочены и редуцированны. В митохондриях отмечались явления дегенерации и деструкции. Все зарегистрированные структурные изменения митохондрий находились в различной степени выраженности (рис. 3).
В соединительно —тканной части преобладали фиброциты, окружённые пучками коллагеновых волокон различного строения, контуры митохондрий клеток фибробластического ряда были волнистыми, кристы деформированными, наружная полость митохондрий светлая и выглядела оптически пустой. В матриксе определялось мелкозернистое вещество повышенной электронной плотности (рис. 4).
В некоторых фибробластах с выраженными дистрофическими изменениями встречались резко набухшие митохондрии. В них были видны вакуоли и фрагменты крист, расположенные вблизи оболочки, матрикс внутренней полости был резко просветлён.
В эндотелии изменения митохондрий были менее выражены, чем в клетках фибробластического ряда. Отмечалась фрагментация крист митохондрий, во внутренней полости митохондрий эндотелия также определялось мелкозернистое вещество повышенной электронной плотности.
При проведении морфологических, в частности электронно —микроскопических, исследований митохондрий в трабекулярной зоне глазного яблока нами выявлены выраженные изменения структуры изучаемых органелл. Нарушения структуры митохондрий может привести к выраженному угнетению их функций и к чрезмерной продукции активных форм кислорода. Митохондрии являются главным источником создания супероксидных анионов в клетках. В ходе транспорта электронов к молекулярному кислороду от 1 до 5% электронов в цепи дыхания теряются, участвуя в формировании супероксид —аниона. Происходит повреждение генома митДНК свободными радикалами с использованием 90% клеточного кислорода. Снижение продукции АТФ и нарушение гомеостаза кальция при митохондриальной дисфункции является пусковым механизмом в развитии нейродегенерации, происходящей по механизму «метаболической» эксайтотоксичности. Набухание митохондрий приводит к высвобождению активаторов каспазы (таких как цитохром С), что запускает процесс апоптоза – запрограммированную гибель нервных клеток [9, 13, 24].
Особый интерес имеют два клинико —патологических наблюдения, при которых после смерти, не связанной с патологией ЦНС, изучалось состояние центрального отдела зрительного анализатора у больных ПОУГ. Один случай в Канаде [11], другой – в Санкт —Петербурге (2011).
По полученным данным в зрительном нерве макроскопически наблюдалась выраженная атрофия с потерей значительного количества аксонов. В латеральном коленчатом теле макроскопически выявлена потеря значительного количества нейронов. При микроскопическом исследовании установлено уменьшение радиуса нейронов и количество их ядер, комковатая, зернистая цитоплазма, а также большое количество пигмента липофусцина – одного из маркеров атрофии. В зрительной коре головного мозга данных пациентов выявлено видимое даже невооружённым глазом уменьшение толщины клеточного слоя.
Эти два клинико —патологических случая у пациентов с прогрессирующей ПОУГ демонстрировали наличие нервной дегенерации на разных уровнях центрального отдела зрительного анализатора, особенно чёткие дегенеративные изменения отмечались в области зрительной коры на уровне шпорной борозды.
Ещё более демонстративные данные в центральной нервной системе при глаукоме мы получили в эксперименте, но этому будет посвящены отдельные сообщения.
Заключение
Митохондриальная патология может быть одним из ключевых звеньев патогенеза нейродегенеративных заболеваний, включая ПОУГ. Мы предполагаем, что нарушение функций изучаемых органелл играет определённую роль в развитии глаукомы посредством прямого участия в ряде клеточных процессов. Митохондриальная дисфункция усугубляется у пожилых людей, влечёт за собой явления «окислительного стресса» и эксайтотоксичности. Врождённые или приобретённые функциональные нарушения митохондрий могут снижать толерантность аксонов зрительного нерва к воздействию ВГД. Определение роли митохондрий в патогенезе глаукомы может дать нам новые возможности для патогенетически обоснованного лечения, предупреждения прогрессирования оптической нейропатии при ПОУГ.
Источник
