Лекарства от близорукости атропин

Атропин для лечения прогрессирующей миопии у детей.

Информация для пациентов + Информированное согласие.

(по статье оптометриста-ортокератолога Robert Gerowitz, OD, FOAA «Atropine Ophthalmic Therapy for Limiting the Progression of Childhood Myopia», адаптированный перевод подготовил врач-офтальмолог Воронцов Андрей Александрович 2015г).

Блок важной информации.

Ограничение прогрессирования близорукости в детском возрасте.

Близорукость (миопия) является состоянием, характеризующимся нечёткостью зрения на средних и дальних дистанциях и повышенным риском развития таких угрожающих зрению осложнений, как миопическая дегенерация макулы, катаракта, глаукома, разрывы и отслойка сетчатки.

Об использовании атропина в замедлении прогрессирования миопии впервые сообщалось в 19 веке. Эффективность атропина для контроля миопии была хорошо документирована в научной литературе. Тогда почему же использование атропина не получило широкого распространения для контроля прогрессирования миопии? Ответ — побочные эффекты.

Для офтальмологической практики коммерчески доступная концентрация атропина — только 1,0%. В этой концентрации препарат вызывает временное размытие зрения вблизи, расширение зрачков и значительную светочувствительность. Есть также системные побочные эффекты концентрации 1.0%, который может привести в редких случаях к учащению пульса, покраснению кожи, сухости во рту и дезориентации.

Недавние исследования доказали, что атропин в более низких концентрациях (0,02% или 0,01% вместо 1,0%) является эффективным в снижении темпов прогрессирования близорукости. Однако, со снижением концентрации атропина несколько снижается и эффективность стабилизации миопии. К счастью, низкие концентрации имеют значительно более низкую вероятность побочных эффектов, чем высокие концентрации. Поскольку сниженные концентрации атропина не являются коммерчески доступными, они могут быть приготовлены в местных аптеках и не доступны на сей день в стандартной фармации.

Использование атропина для стабилизации близорукости. Обзор литературы.

ВВЕДЕНИЕ.

Атропин первоначально использовался в 16-м веке женщинами, чтобы расширить зрачки и усилить выразительность их глаз. Первое сообщение об использовании атропина с целью уменьшения прогрессирования близорукости было сделано в 19-м веке Уэллсом. От использования атропина после его первоначальной популярности почти отказались на рубеже 20-го века из-за паралича аккомодации и светобоязни (1). Современная эра использования атропина была возвещена Bedrossian и Gostin в 1968 году. Они назначали одну каплю 1% атропина в один глаз в течение 1 года и плацебо в другой глаз. Через 1 год они переключали глаза (т.е. теперь в другой глаз назначали атропин, а плацебо получал тот глаз, в который ранее закапывали атропин). Через один год глаза, которые лечили атропином, имели среднее снижение близорукости на 0,21 D, в то время как контрольные глаза, имели прогрессирование близорукости в среднем на 0,82 D. Аналогичные находки были отмечены после реверсирования глаз в последующий год.

Похожие результаты были получены Gimbel (2), Kelly и др. (3), Dyer (4), Sampson (5), Bedrossian (6-8), Gruber (9), Brodstein (10), Brenner (11) и Yen (12) с 1973 по 1989гг. Прогрессирование близорукости в вышеупомянутых исследованиях варьировало от увеличения на 0,22 D/год до уменьшения на 0,58 D/год в группах атропина, в то время как в контрольных группах миопия демонстрировала увеличение от 0,28 D/год до 0,91 D/год. Тем не менее, все эти исследования были ретроспективными. 

Недавний обзор по атропину в контроле близорукости.

Chiang и др. (13) оценили 706 пациентов, получавших одну каплю 1% атропина раз в неделю. Средняя скорость прогрессирования миопии в группе соблюдающих режим была 0,08 D/год по сравнению с 0,23 D/год в группе частично соблюдающей режим, демонстрируя таким образом, что атропин может быть использован только один раз в неделю для контроля миопии. Кеннеди и др. (1) оценивали 214 детей, получавших одну каплю 1% атропина один раз в день в оба глаза в среднем в течение 3,4 лет. Средняя величина прогрессирования миопии во время лечения атропина была 0,05 D/год по сравнению с контрольной группой 0,36 D/год. После отмены атропина был небольшой феномен рикошета. 

Chua и др. (14) провели проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование на 400 детях в возрасте от 6 до 13 лет, оценивая использование атропина в качестве метода для контроля миопии. В этом исследовании, известном как «атропин для лечения близорукости у детей» или в оригинале «the Atropine for the Treatment of Childhood Myopia» (ATOM), оценивалась эффективность и безопасность местного использования атропина в замедлении как прогрессирования близорукости, так и удлинения длины глазного яблока у азиатских детей. Одна капля 1% атропина закапывалась в один глаз один раз в день на ночь в течение 2 лет, а другой глаз получал плацебо в таком же режиме. Всем детям были прописаны прогрессивные фотохромные очки. После 2-х лет средняя степень прогрессирования близорукости в глазах плацебо группы была 1.20 D и 0.28 D в глазах, получающих атропин. За 2-х летний период, было 77%-ное снижение прогрессирования близорукости в группе атропина по сравнению с контролем. Средняя аксиальная длина глаз, получающих атропин, по существу осталась неизменной. Авторы пришли к выводу, что 1% раствор атропина для местного офтальмологического использования был эффективным в замедлении прогрессирования миопии.

Shih и др. (15) оценили эффективности 0,5% атропина в замедлении прогрессирования близорукости. По окончании 18 месяцев, средняя степень прогрессирования близорукости была 0,42 D у детей, использующих 0,5% атропин с мультифокальными очками по сравнению с 1,19 D и 1,40 D у детей, использующих плацебо капли с мультифокальными очками и монофокальными очками, соответственно. Авторы пришли к выводу, что уменьшение прогрессирования миопии было связано исключительно с использованием атропина, а не с мультифокальной очковой коррекцией.

Shih и др. (16) позже оценили различные концентрации атропина в замедлении прогрессирования миопии. Детям случайным образом были назначены одна капля 0,5%, 0,25%, 0,1% атропина или 0,5% тропикамид (контрольное лечение) в оба глаза на ночь. Среднее прогрессирование близорукости было 0,04 D/год в группе 0,5% атропина, 0,45 D/год в группе 0,25% атропина, 0,47 D/год в 0,1% атропина группы и 1,06 D/год в контрольной группе. Авторы пришли к выводу, что все три концентрации атропина были эффективными в замедлении прогрессирования миопии, по крайней мере, на 50%, причём 0,5% является более эффективным в 90% случаях. 

Lu и др. (17) исследовали эффект сезонных изменений в концентрации атропина, используемого для замедления прогрессирования близорукости (n = 120). Концентрация была изменена в зависимости от сезона, интенсивности солнечного света и тяжести близорукости: 0,1% для лета, 0,25% для весны и осени, и 0,5%. После одного года, среднее прогрессирование миопии составляло 0,28 D для детей, использующих атропин и 1,23 D для детей в контрольной группе. Было 77%-ное уменьшение прогрессирования миопии у детей, применяющих атропин, по сравнению с контрольной группой.

Lee и др. (18) провели ретроспективный обзор карт эффективности 0,05% атропина в замедлении прогрессирования миопии. Дети получали по 1 капле 0,05% атропина в оба глаза каждую ночь. Среднее прогрессии близорукости было 0,28 D/год в группе 0,05% атропина по сравнению с 0,75 D/год в контрольной группе. Авторы сделали заключение: «0,05% атропин является хорошей отправной точкой медикаментозного контроля прогрессирующей миопии».

Fang и др. (19) в ретроспективном исследовании оценивали эффективность 0,025% атропина для профилактики начала близорукости у предварительно неблизоруких детей. Дети получали одну каплю 0,025% атропина в оба глаза каждую ночь. Средний миопический сдвиг был 0,14 D/ год в группе 0,025% группы по сравнению с 0,58 D/год в контрольной группе. Авторы пришли к выводу, «местное использование 0,025% атропина может предотвратить начало близорукости и миопический сдвиг у предварительно доблизоруких школьников сроком на 1 год.»

В последнее время в исследовании ATOM2 (Atropine for the Treatment of Childhood Myopia) оценивали даже более низкие концентрации атропина. Средняя величина прогрессирования миопии за 2 года составила 0,15 D/год для 0,5% атропина, 0.19D/год для 0,1% атропина и 0,24 D/год для атропина 0,01% (20). Для сравнения, прогрессирование близорукости в ATOM1 за 2 года было 0,60 D/год в группе плацебо и 0,14 D/год в группе 1% атропина. Они пришли к выводу, что 0,01% атропин имеет минимальные побочные эффекты по сравнению с атропином в концентрациях 0,1% и 0,5%, и сохраняет сопоставимую эффективность в контроле прогрессирования близорукости.

Ясно из многочисленных представленных исследований, что атропин является очень эффективным методом контроля близорукости, будучи наиболее эффективным в дозах 1,0% или 0,5%. Его эффективность уменьшается с дозировкой, однако, даже в самой низкой дозе 0.001% он имеет регистрируемый эффект замедления прогрессирования близорукости. 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Расширение зрачков и паралич аккомодации приводят к бликам от источников света, светобоязни и нечёткости зрения вблизи, которые являются наиболее частыми побочными эффектами атропина. Эти симптомы могут быть сведены к минимуму при использовании фотохромных прогрессивных линз или с применением атропина в концентрации менее 0.025%.

Во время 2-хлетнего исследования АТОМ-1 (14), который включал 400 детей, не было зарегистрировано никаких серьезных побочных реакций. Причины прекращения участия в исследовании были: аллергические реакции или гиперчувствительность или дискомфорт (4,5%), блики (1,5%), плохое зрения вблизи (1%), трудности в обучении (3,5%) и другие (0,5%). Не было никакого ухудшения максимальной корригированной остроты зрения. Блики и светобоязнь были сведены к минимуму при использовании фотохромных линз.

Shih и др. (16) сообщили частоту неблагоприятных эффектов, связанных с использованием глазных капель атропина. 78% детей, использующих 0,5% атропин, не имело никаких жалоб, а 15% процентов детей выпали из исследования. 

Атропин был использован в исследованиях контроля миопии и амблиопии с минимальным числом местных побочных эффектов и отсутствием каких-либо серьёзных побочных эффектов. Ни в одном из исследований с использованием атропина местные побочные эффекты не были достаточно серьёзными, чтобы заставить большое количество пациентов прекратить лечение атропином. Второй автор этой статьи использовал атропин в течение последних десяти лет на более чем 100-х пациентах без единого инцидента серьезного побочного эффекта, и отмечает, что большинство детей переносят атропин с минимальными жалобами. 

Всегда существует озабоченность о долгосрочных эффектах при использовании любого лекарства. Luu и др. (21) оценивали функции сетчатки у детей, получающих лечение атропином. Авторы данного исследования пришли к выводу, что функции сетчатки не значительно изменяются сразу или вскоре после остановки атропина (когда концентрация атропина в сетчатке наиболее высокая). Они пришли к выводу: «крайне маловероятно, что годами позднее, когда концентрация атропина в глазу будет ещё меньше, возникнет какое-то ухудшение функций сетчатки.» 

Чтобы оценить будет ли тормозиться скорость прогрессирования близорукости и увеличение длины глаз после прекращения лечения атропином, или будет обратный эффект, пациенты из исследования ATOM были снова оценены после остановки лечения (22). Лишь небольшое количество детей выбыло после двух лет лечения. Сначала казалось, что был обратный эффект после отмены 1%-го атропина, однако, дальнейший анализ данных показал, что эффект рикошета обусловлен первоначально более мощным циклоплегическим эффектом 1%-го раствора атропина по сравнению с 1% гелем циклопентолата. В заключение, прекращение атропина показало небольшой регресс рефракции, но не влияло на длину глазного яблока, демонстрируя, что регрессия была не истинной. 

Механизм действия.

Атропин является неспецифическим антагонистом мускариновых рецепторов и, связываясь с таковыми в цилиарной мышцы, блокирует аккомодацию. Традиционно полагалось, что атропин работает, парализуя аккомодацию. Тем не менее, было несколько экспериментов на животных, которые демонстрируют, что это не единственный механизм. Например, полупрозрачные линзы предназначенные, чтобы подавлять только часть поля зрения у цыплят привели к аксиальному удлинению только локальных участков глазного яблока (23). Когда используется атропин, он блокирует эффекты локального удлинения глазного яблока. Кроме того, эмметропизация у животных может происходить даже при разрушении зрительного нерва, т.е. при нарушенном механизме обратной связи, необходимой для аккомодации (24, 25). Эти исследования показывают, что местные ретинальные механизмы ответственны за некоторое регулирование рефракции (26). Экспериментальная близорукость может быть получена у животных, у которых есть разрушение ядер Эдингер-Вестфаля (24). Биохимическая основа того, как атропин тормозит удлинение аксиальной длины глазного яблока, остается неясной. Каждое из этих исследований о роли различных механизмов, показывают, что атропин замедляет прогрессирование близорукости не посредством аккомодационного механизма. Эти данные привели к поиску других мускариновых препаратов, которые не влияют на аккомодацию и не расширяют зрачки. 

РЕЗЮМЕ.

В целом, 1% атропин является безопасным, эффективным средством для контроля близорукости с 95% средним эффектом замедления близорукости. Использование светозащитных линз снизило тяжесть светочувствительности. Кроме того, меньшие концентрации могут быть использованы для ликвидации эффекта расширения зрачков и потери аккомодации. Недавно было показано, что эффективность низких концентраций атропина 0,02% и 0,01% и ортокератологических линз примерно одинакова и первые можно использовать совместно с монофокальными линзами. Низкие концентрации должны быть приготовлены в аптеке, так как они не являются коммерчески доступными. И в заключение можно сказать, что атропин, который может быть назначен в различных дозировках, в том числе 0,02% и 0,01%, должен быть включён в арсенал средств контроля близорукости. 

Ссылки:

1. Kennedy RH, Dyer JA, Kennedy MA, Parulkar S, Kurland LT, Herman DC, et al. Reducing the progression of myopia with atropine: a long term cohort study of Olmsted County students. Binocul Vis Strabismus Q 2000;15(3 Suppl):281-304.

2. Gimbel HV. The control of myopia with atropine. Can J Ophthalmol 1973;8(4):527-32.

3. Kelly TS, Chatfield C, Tustin G. Clinical assessment of the arrest of myopia. Br J Ophthalmol 1975;59(10):529-38.

4. Dyer JA. Role of cyclopegics in progressive myopia. Ophthalmology 1979;86(5):692-4.

5. Sampson WG. Role of cycloplegia in the management of functional myopia. Ophthalmology 1979;86(5):695-7.

6. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ann Ophthalmol 1971;3(8):891-7.

7. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ophthalmology 1979;86(5):713-9.

8. Bedrossian RH. The treatment of myopia with atropine and bifocals: a long-term prospective study. Ophthalmology 1985;92(5):716.

9. Gruber E. Treatment of myopia with atropine and bifocals. Ophthalmology 1985;92(7):985.

10. Brodstein RS, Brodstein DE, Olson RJ, Hunt SC, Williams RR. The treatment of myopia with atropine and bifocals. A long-term prospective study. Ophthalmology 1984;91(11):1373-9.

11. Brenner RL. Further observations on use of atropine in the treatment of myopia. Ann Ophthalmol 1985;17(2):137-40.

12. Yen MY, Liu JH, Kao SC, Shiao CH. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol 1989;21(5):180-2, 87.

13. Chiang MF, Kouzis A, Pointer RW, Repka MX. Treatment of childhood myopia with atropine eyedrops and bifocal spectacles. Binocul Vis Strabismus Q 2001;16(3):209-15.

14. Chua WH, Balakrishnan V, Chan YH, Tong L, Ling Y, Quah BL, et al. Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology 2006;113(12):2285-91.

15. Liang CK, Ho TY, Li TC, Hsu WM, Li TM, Lee YC, et al. A combined therapy using stimulating auricular acupoints enhances lower-level atropine eyedrops when used for myopia control in school-aged children evaluated by a pilot randomized controlled clinical trial. Complement Ther Med 2008;16(6):305-10.

16. Shih YF, Chen CH, Chou AC, Ho TC, Lin LL, Hung PT. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther 1999;15(1):85-90.

17. Lu P, Chen J. Retarding progression of myopia with seasonal modification of topical atropine. Journal of Ophthalmic and Vision Research 2010;5:75-81.

18. Lee JJ, Fang PC, Yang IH, Chen CH, Lin PW, Lin SA, et al. Prevention of myopia progression with 0.05% atropine solution. J Ocul Pharmacol Ther 2006;22(1):41-6.

19. Fang PC, Chung MY, Yu HJ, Wu PC. Prevention of myopia onset with 0.025% atropine in premyopic children. J Ocul Pharmacol Ther 2010;26(4):341-5.

20. Chia A, Chua WH, Cheung YB, Wong WL, Lingham A, Fong A, et al. Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2). Ophthalmology 2011.

21. Luu CD, Lau AM, Koh AH, Tan D. Multifocal electroretinogram in children on atropine treatment for myopia. Br J Ophthalmol 2005;89(2):151-3.

22. Tong L, Huang XL, Koh AL, Zhang X, Tan DT, Chua WH. Atropine for the treatment of childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine. Ophthalmology 2009;116(3):572-9.

23. Smith EL, 3rd, Huang J, Hung LF, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH. Hemiretinal form deprivation: evidence for local control of eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50(11):5057-69.

24. Schaeffel F, Troilo D, Wallman J, Howland HC. Developing eyes that lack accommodation grow to compensate for imposed defocus. Vis Neurosci 1990;4(2):177-83.

25. Wildsoet C, Pettigrew J. Experimental myopia and anomalous eye growth patterns unaffected by optic nerve section in chickens: Evidence for local control of eye growth. Clinical Vision Science 1988;3:99-107.

26. Charman WN, Radhakrishnan H. Peripheral refraction and the development of refractive error: a review. Ophthalmic Physiol Opt 2010;30(4):321-38.