Комплексная терапия первичной глаукомы
В статье изложены основные положения об одном из самых серьезных офтальмологических заболеваниях – глаукоме.
Приведены современные методы лечения: медикаментозное, лазерное, гипотензивное хирургическое, а также рассмотрены перспективы их развития.
The paper outlines the main points of glaucoma, a serious eye disease. It lists current treatments: drug, laser, antihypertensive surgical therapies and considers promises of their development.
Е.А. Егоров — кафедра глазных болезней РГМУ, Москва
Ye.A. Yegorov — Departament of Eye Diseases RSMU, Moscow
Глаукома является одной из наиболее актуальных проблем современной офтальмологии. Это заболевание относится к самым серьезным, приводящим к полной необратимой потере зрения. В настоящее время около 10 – 15% больных глаукомой, даже при адекватном лечении, обречены на слепоту.
Первичная глаукома – это хроническое многофакторное заболевание глаза, которое характеризуется повышением внутриглазного давления (ВГД), прогрессирующей атрофией зрительного нерва и сужением поля зрения. Она поражает 1,5 – 2,5% всего населения в возрасте старше 40 лет. В настоящее время в России общее число больных различными формами глаукомы превышает 500 тыс. человек.
Первичная глаукома имеет три основные формы: закрытоугольную, открытоугольную и смешанную.
Закрытоугольная форма глаукомы характеризуется узким или закрытым строением угла передней камеры глаза, при котором корень радужной оболочки частично или полностью прикрывает фильтрующую зону угла – трабекулу. В результате этого доступ внутриглазной жидкости в склеральный синус (шлеммов канал) затруднен и отток жидкости существенно ухудшен.
Открытоугольная форма глаукомы, как понятно из названия, имеет открытый или широкий профиль угла передней камеры глаза и свободный доступ водянистой влаги к дренажной зоне. Основное сопротивление оттоку находится непосредственно в самих путях оттока – трабекуле, склеральном синусе, коллекторных каналах, интрасклеральном сплетении.
Смешанная форма глаукомы сочетает узкое строение угла передней камеры глаза (затруднение доступа жидкости к дренажной системе глаза) и ухудшение проницаемости для внутриглазной влаги фильтрационной зоны (трабекулы и других структур).
Кроме первичной глаукомы, значительно реже встречаются врожденная, юношеская, сосудистая, гиперсекреторная, с низким давлением и различные формы вторичной глаукомы.
Патогенез первичной глаукомы
Ее патогенез включает в себя два основных аспекта: гидродинамический и метаболический. Первый из них начинается с ухудшения оттока водянистой влаги из глаза и повышения ВГД.
Подъем уровня ВГД приводит к снижению перфузионного внутриглазного артериального давления и ухудшению гемоциркуляции глаза. Длительное повышение офтальмотонуса свыше 21 – 22 мм рт. ст. (истинное ВГД) или 26 мм рт. ст. (тонометрическое ВГД) приводит к повреждению двух механически слабых структур – решетчатой пластинки склеры и трабекулярной диафрагмы в дренажной системе глаза.
Образование и реабсорбция внутриглазной жидкости
Решетчатая пластинка склеры состоит из нескольких порций, причем последняя кзади является самой толстой и жесткой. Отверстия в каждой отдельной пластинке формируют канальцы, через который и проходят пучки нервных волокон.
Смещение слоев решетчатой пластинки относительно друг друга при ее прогибе кзади под воздействием повышенного ВГД приводит к повреждению (пережатию) нервных волокон и сосудистой сети, проходящих через канальцы. В большей степени страдают периферические нервные волокна, так как смещение пластинок относительно друг друга более выражено на периферии.
Таким образом, при повышении ВГД в заднем отделе глаза нервные волокна страдают от прямого механического повреждения и в результате нарушения микроциркуляции крови в этой зоне. Частичная блокада склерального синуса смещенной под влиянием повышенного ВГД трабекулой является ведущим моментом в патогенезе открытоугольной глаукомы.
При повышении офтальмотонуса ухудшается отток жидкости и по онтогенетически наиболее древнему добавочному увеосклеральному пути оттока.
Метаболические механизмы, участвующие в патогенезе глаукомы, можно разделить на первичные и вторичные. Первичные механизмы предшествуют повышению ВГД и продолжают действовать и после нормализации офтальмотонуса. Вторичные метаболические нарушения возникают в результате прямого механического действия на гемодинамику глаза высокого ВГД.
Среди причин возникновения метаболических сдвигов выделяют гемоциркуляторные нарушения, ведущие к ишемии и гипоксии. К метаболическим нарушениям, ведущим к возникновению и развитию глаукомы, относят также псевдоэксфолативную дистрофию в переднем сегменте глаза, перекисное окисление липидов, нарушения обмена гликозаминогликанов.
Отрицательное влияние на состояние и метаболизм дренажной системы глаза оказывает возрастное снижение активности цилиарной мышцы, сосудистая сеть которой участвует в питании бессосудистой трабекулярной диафрагмы.
Существование двух основных механизмов глаукоматозного процесса определило два основных подхода к ее медикаментозному лечению. Один из них имеет целью снижение ВГД, другой направлен на коррекцию гемоциркуляторных и метаболических изменений.
Медикаментозное лечение
Поскольку безопасный для зрительного нерва уровень ВГД у больных глаукомой часто бывает пониженным, то оптимальной следует считать его величину на 3 – 5 мм рт. ст. ниже верхней границы нормы. Следовательно, одним из принципов лечения глаукомы должно быть дозируемое и контролируемое воздействие на гидродинамику глаза.
Еще один принцип лечения глаукомы, которого целесообразно придерживаться, заключается в следующем. В глазу существуют различные механизмы, регулирующие циркуляцию водянистой влаги, микроциркуляцию крови, метаболические процессы. Лечебные воздействия не должны их продолжительное время чрезмерно угнетать.
К гипотензивным лекарственным средствам относятся миотики (пилокарпин), b-адреноблокаторы (тимолол малеат, бетаксолол), a-адреноагонисты (клонидин, апраклонидин, бримонидин), препараты адреналина (эпинефрин битартрат, дипивалил эпинефрина), производные простагландинов (латанпрост, унопростон) и ингибиторы карбоангидразы (дорзоламид гидрохлорид).
Главное достоинство миотиков заключается в патогенетической обоснованности их воздействия на ВГД. Суживая зрачок и оттягивая корень радужки от угла передней камеры, они улучшают доступ водянистой влаги к дренажной системе глаза. Одновременно растягивается трабекулярная диафрагма, повышается ее проницаемость, расширяется шлеммов канал.
Препаратами первого выбора в настоящее время являются b-адреноблокаторы. Последние делят на неселективные, блокирующие оба типа b-адренорецепторов, и селективные, действующие преимущественно на b-2-адренорецепторы. Из препаратов первой группы наибольшее распространение получил тимолол малеат, второй группы – бетаксолол.
Из других средств, снижающих продукцию водянистой влаги, значительное распространение получили a-адреноагонисты. В эту группу входят клонидин, апраклонидин и бримонидин. По выраженности гипотензивного действия эти препараты приближаются к тимололу.
Значительный прогресс достигнут в создании препаратов, ингибирующих карбоангидразу при местном применении. По выраженности действия на секрецию водянистой влаги и на ВГД дорзоламид сопоставим с b-адреноблокаторами и ацетазоламидом.
Особое место среди глазных гипотензивных препаратов занимает адреналин. Адреналин кратковременно снижает продукцию водянистой влаги, но главным образом улучшает ее отток. Наибольшее применение в настоящее время имеет 0,1% раствор дипивалата эпинефрина, который в 17 раз превосходит биодоступность адреналина. Это позволило снизить концентрацию активного вещества в глазных каплях с 1,2 до 0,1% и соответственно уменьшить частоту и выраженность побочных явлений.
Из последних достижений офтальмофармацевтики следует отметить внедрение производных простагландина F2a латанопроста и унопростона. Эти уникальные по механизму действия препараты активируют увеосклеральный путь оттока жидкости из глаза, практически не оказывают побочных действий и обладают высокой гипотензивной эффективностью.
Препаратами первого выбора в настоящее время являются b-блокаторы, но даже при полной нормализации ВГД с их помощью следует добавить инстилляции 1 – 2 раза в день одного из холиномиметиков в минимальной концентрации. Это позволит улучшить отток водянистой влаги из глаза, не вызывая стойкого и полного спазма цилиарной мышцы. Для уменьшения отрицательного влияния феномена привыкания целесообразно ежегодно производить замену лекарственных препаратов на 2 – 3 мес.
Для коррекции гемодинамических и метаболических нарушений используют общее и местное лекарственное лечение, физиотерапию, хирургическое вмешательство на сосудах и зрительном нерве. В комплекс лекарственного лечения включают вазодилататоры, дезагреганты, ангиопротекторы, антиоксиданты, иммуномодуляторы, витамины и другие средства, влияющие на обменные процессы.
Лазерное лечение глаукомы
Лазерные методы коррекции ВГД и послеоперационных осложнений играют важную роль в комплексном лечении глаукомы. Различают лазерные операции при закрытоугольной и открытоугольной формах глаукомы.
Для лечения закрытоугольной глаукомы применяют лазерную иридэктомию, которая восстанавливает сообщение между задней и передней камерами глаза. Лазерная иридэктомия, произведенная своевременно, может полностью излечить больного закрытоугольной глаукомой.
Основным видом вмешательств при открытоугольной глаукоме является лазерная трабекулопластика, которая относится к тракционным методам и направлена на улучшение оттока внутриглазной жидкости по естественным дренажным путям.
Лазерные прижигания структур угла передней камеры глаза вызывают сморщивание тканей, растяжение трабекулярного аппарата, раскрытие склерального синуса и улучшение оттока внутриглазной жидкости.
Кроме того, в настоящее время применяют операцию гидродинамической активации оттока (ГАО). В отличие от трабекулопластики ее выполняют с помощью импульсного лазера с перфорирующим эффектом – ИАГ-лазера. ГАО вызывает расширение межтрабекулярных пространств, удаляет пигмент и эксфолиации из толщи трабекулы, а также частично приводит к ее истончению. Эффект операции проявляется и в случаях, когда повторные аргон-лазерные вмешательства не дают гипотензивного действия.
Лазерные вмешательства используют и для борьбы с послеоперационными осложнениями, коррекции дефектов хирургических вмешательств. К ним относятся гониоспазис при функциональном блоке угла передней камеры глаза, реперфорация при несквозной колобоме радужной оболочки, пластика фильтрационной подушечки при избыточной наружной фильтрации, коагуляция гифемы при развитии послеоперационных кровотечений в переднюю камеру глаза.
Гипотензивное хирургическое лечение
Достижения в лекарственном гипотензивном лечении значительны, но их не следует переоценивать. Наибольшее распространение получили фильтрующие операции, с помощью которых создаются новые пути оттока водянистой влаги из глаза.
Условно все операции можно подразделить на несколько видов в зависимости от конкретного механизма действия и точки воздействия.
1. Операции, направленные на устранение зрачкового или ангулярного блока, освобождение угла передней камеры глаза от мезодермальной ткани или гиниосинехий (гониотомия, диатермогониопунктура “ab interno”, фильтрующая иридоциклоретракция).
2. Внутренняя или наружная фистулизация шлеммова канала (синусотомия, глубокая непроникающая склеротомия, трабекулэктомия, клапанная трабекулотомия).
3. Хирургические вмешательства на цилиарном теле, способствующие угнетению продукции внутриглазной влаги (циклокриоаппликация циклодиатермия).
4. Хирургическая стимуляция увеосклерального оттока (синусотомия с циклодиализом, гониоциклодилатация).
Операции, направленные не на замену естественных путей оттока, а на их стимуляцию (синусотомия, непроникающая склерэктомия), используют реже, так как они дают менее надежные результаты. Ограниченное применение получили циклодеструктивные операции, при выполнении которых частично разрушается цилиарное тело с целью уменьшения продукции водянистой влаги.
Основной причиной неудачных исходов фильтрующих операций служит фиброзное перерождение вновь созданных путей оттока. Частота этого послеоперационного осложнения в отдаленные сроки достигает 20 – 30%. Еще чаще неудачные исходы фистулизирующих операций отмечены при так называемой рефракторной глаукоме. В эту группу включают неоваскулярную, афакичную и юношескую глаукому, а также все случаи первичной и вторичной глаукомы, требующие повторной операции.
Методы повышения эффективности хирургии глаукомы
Два новых подхода в хирургии глаукомы позволили уменьшить частоту неудачных исходов при фистулизирующих операциях.
Один из них заключается в иссечении участка склеры и эписклеры в зоне хирургического вмешательства. Уменьшение количества клеточных элементов в этой зоне сопровождается ослаблением фибробластической реакции на операцию.
Второй, более радикальный подход связан с использованием антиметаболитов во время или после хирургического вмешательства. Одним из наиболее перспективных способов повышения эффективности хирургического лечения глаукомы в последние годы признают внедрение цитостатиков фторурацила и митомицина. Экспериментальные исследования показали подавляющее действие этих метаболитов на фиброцеллюлярную и коллагеновые структуры после антиглаукоматозных операций.
В результате применения цитостатиков в послеоперационном периоде формируется разлитая аваскулярная фильтрационная подушка. Существенно повышается гипотензивная эффективность антиглаукоматозных операций, особенно в случаях, когда больные уже неоднократно оперировались, или в молодом возрасте.
Использование антиметаболитов существенно уменьшает частоту фиброзного перерождения фильтрующих путей в послеоперационном периоде.
Интраоперационное применение митамицина дает больший эффект, чем применение 5-фторурацила. Однако, в отличие от 5-фторурацила, митомицин нельзя применять в послеоперационном периоде. Впервые показана эффективность антиметаболитов при непроникающих операциях типа синусотомии. Это позволяет расширить показания к операциям такого типа и, в частности, использовать их при далеко зашедшей глаукоме.
Следует проявлять осторожность при использовании антиметаболитов из-за их токсического действия на роговицу.
Перспективы в развитии методов лечения глаукомы
Дальнейший прогресс в создании новых лекарственных средств, снижающих продукцию водянистой влаги, представляется маловероятным. Действительно, уже существующие средства снижают продукцию влаги на 30 – 55%, а при комбинированном использовании – на 50 – 55%. Дальнейшее снижение продукции влаги может привести к тяжелым последствиям: возникновению катаракты, эндотелиальной кератопатии, ухудшению состояния трабекулярного фильтра.
Основной целью патогенетически ориентированной терапии глаукомы является не снижение продукции влаги, а улучшение ее оттока.
Возможности улучшения оттока вследствие спазма цилиарной мышцы, по существу, исчерпаны. Поэтому основные усилия целесообразно направить на разработку лекарственных средств и физиотерапевтических процедур, обеспечивающих “гимнастику” трабекулярного фильтра, улучшение его питания, нормализацию метаболизма, уменьшение содержания гликозаминогликанов, улучшение оттока через эндотелиальный слой шлеммова канала, активизацию увеосклерального оттока влаги.
Представляется перспективной разработка новых лазерных фильтрующих операций, которые в настоящее время находятся в стадии планирования и экспериментальных исследований.
Нуждаются в совершенствовании и более полной клинической проверке методы лекарственного, физиотерапевтического и хирургического лечения глаукоматозного поражения зрительного нерва.
Источник
Статья посвящена возможностям комплексного подхода к лечению первичной открытоугольной глаукомы, особое внимание уделено нейропротективным свойствам препаратов
Введение
На сегодняшний день известно, что первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) относится к нейродегенеративным заболеваниям с характерными изменениями слоя ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), диска зрительного нерва (ДЗН) и полей зрения [1, 2].
Несмотря на значительные достижения в фармакологии и микрохирургической технике, ПОУГ до сих пор остается одной из ведущих причин слепоты и слабовидения в мире. Так, число больных глаукомой в 2010 г. составляло 60,5 млн человек, а к 2040 г., по расчетным данным, это число превысит 110 млн [3]. В Российской Федерации по состоянию на 2017 г. насчитывают 1,329 тыс. больных глаукомой, а доля заболевания в структуре слепоты составляет 28% [4]. Столь угрожающая статистика обусловлена рядом факторов, среди них особо следует выделить сложный мультифакторный патогенез заболевания, при котором несколько патогенетических механизмов сводятся воедино, исходом чего является гибель ГКС.
Долгое время основным патогенетическим фактором ПОУГ считался повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД). В популяционных исследованиях была показана прямая зависимость между уровнем ВГД и числом больных глаукомой [5]. По некоторым оценкам, распространенность глаукомы составляет 3% среди лиц старше 40 лет и увеличивается до 10% среди лиц старше 70 лет [6]. В этой связи основные терапевтические и хирургические методы лечения глаукомы были направлены на достижение стабилизации ВГД [7, 8].
Однако в ряде исследований было показано, что, несмотря на эффективное снижение уровня ВГД, со временем наблюдается прогрессирование глаукомного процесса — у каждого пятого пациента с ПОУГ отмечается прогредиентное снижение зрительных функций [9, 10].
На сегодня установлено, что к неуклонному прогрессированию глаукомной оптической нейропатии приводит процесс вторичной транссинаптической дегенерации, при котором распространение патологического процесса наблюдается уже после устранения причинного фактора, вызвавшего гибель ГКС, в частности повышенного ВГД [11, 12]. В основе данного процесса лежит механизм патологического апоптоза, при этом крайне важным является тот факт, что в патофизиологическом пути апоптоза существуют контрольные точки, в которых его возможно прервать [13, 14]. Именно данный факт обусловливает необходимость проведения нейропротективного лечения на фоне стабилизированного ВГД.
Таким образом, основные направления лечения ПОУГ должны базироваться на трех основных принципах: снижение уровня ВГД до «давления цели», поддержание и улучшение глазного кровотока, нейроретинопротекция.
Следовательно, поиск препарата, обладающего гипотензивным и нейропротективным действием, является крайне актуальным. В этой связи особо следует выделить препарат бримонидин — селективный агонист α2-адренергических рецепторов, обладающий комплексным гипотензивным и нейропротективным действием.
Гипотензивный эффект
Предшественником селективных α2-адреномиметиков является клонидин, полученный в 1960-х гг. Boehringer Ingelheim и Helmut Stähle при попытке разработать антиконгестант [15]. Вскоре было выявлено, что клонидин способен понижать ВГД, однако, несмотря на достижение искомого действия, отмечался ряд побочных эффектов, обусловленных воздействием клонидина как на α2-, так и на α1-адренорецепторы, а также высокой липофильностью данного препарата и, как следствие, способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [16].
Наличие выраженного гипотензивного эффекта обусловило проведение дальнейших разработок, направленных на повышение селективности к α2-адренорецепторам и снижение липофильности нового препарата. Бримонидин представляет собой α2-агонист третьего поколения, экспериментально было доказано, что селективность бримонидина к α2-адренорецепторам в 1780 раз выше, чем к α1-адренорецепторам. В 1996 г. бримонидин был одобрен FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США) для лечения ПОУГ [17].
Особенностью, обусловливающей выраженность гипотензивного эффекта бримонидина, является двойной механизм снижения ВГД — за счет влияния на продукцию внутриглазной жидкости и увеосклеральный отток. Активация пресинаптических α2-адренорецепторов приводит к снижению высвобождения катехоламинов и циклического аденозинмонофосфата в эпителии цилиарного тела и, как следствие, к уменьшению продукции внутриглазной жидкости [18, 19].
Также α2-агонисты модулируют экспрессию и ферментативную активность матричных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ, стимулируя тем самым деградацию внеклеточного матрикса трабекулярной сети и снижая сопротивление увеосклеральному оттоку [20].
Гипотензивное действие бримонидина начинается через 20 мин после инстилляции, достигая максимума через 2 ч, и сохраняется в течение 10–14 ч [20]. Средние показатели снижения пикового уровня ВГД через 2–3 ч после применения составляют приблизительно 6 мм рт. ст., а через 10–14 ч — около 4 мм рт. ст. [21, 22].
В исследовании, проведенном Н.В. Dubiner et al., участвовало 127 пациентов с ПОУГ, из которых 55 были с впервые выявленной ПОУГ и ранее не применяли гипотензивные капли. По результатам проведенного исследования было выявлено, что среди пациентов, ранее не применявших лечение, в группе с бримонидином снижение ВГД более 20% было достигнуто в 88% случаев, в группе с латанопростом — лишь в 59%. Напротив, в группе пациентов, ранее применявших гипотензивное лечение, снижение ВГД более 20% наблюдалось у 88% пациентов, переведенных на латанопрост, по сравнению с 74% пациентов, применявших бримонидин [23].
Т.Е. Bournias et al. обнаружили, что добавление бримонидина к аналогам простагландинов обеспечивает более выраженный эффект снижения ВГД по сравнению с таковым при добавлении дорзоламида 2% или бринзоламида 1% [24].
Два многоцентровых исследования, опубликованных C.G. De Мораес et al. и Т. Krupin T. et al., продемонстрировали, что местное применение (2 р./сут) 0,2% раствора бримонидина тартрата позволяет более эффективно сохранять зрительные функции и замедлить прогрессирование заболевания по сравнению с аналогичным применением 0,5% раствора тимолола малеата у пациентов с ПОУГ [25, 26].
На фармацевтическом рынке присутствуют 0,1%, 0,15% и 0,2% растворы бримонидина. Эти растворы сравнимы по степени снижения ВГД, в некоторых случаях чуть лучше был 0,2% раствор [27]. При этом практически все исследования, в которых было продемонстрировано нейропротективное действие у пациентов с глаукомой, проводились с использованием 0,2% раствора бримонидина [25, 26].
Нейропротективный эффект
В зависимости от характера действия нейропротекция бывает прямая и непрямая. К непрямой нейропротекции относят снижение ВГД и улучшение гемодинамики. Препараты прямого нейропротективного действия обладают непосредственными защитными свойствами в отношении сетчатки, а именно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва, блокируя основные факторы повреждения клеток [28].
На сегодняшний день установлено, что прямые нейропротективные препараты должны соответствовать ряду критериев: наличие специфических рецепторов на целевых объектах воздействия (сетчатка, зрительный нерв), высокая проникающая способность по отношению к внутренним структурам глаза при местном применении, а также способность запускать механизмы внутриклеточных изменений, усиливающих устойчивость к апоптозу [29].
Не вызывает сомнений тот факт, что при отсутствии специфических рецепторов нейропротективный агент не сможет реализовать свое действие. В экспериментальных исследованиях было показано наличие α2-адренергических рецепторов в сетчатке и зрительном нерве глаза крыс, обезьян и человека [30]. L.A. Wheeler et al. методом иммуногистохимии продемонстрировали наличие α2-адренорецепторов в слое ГКС, внутреннем ядерном слое сетчатки глаза крыс [31].
В доклинических исследованиях было выявлено, что минимальная концентрация бримонидина, необходимая для активации α2-адренорецепторов, составляет 2 нмоль, что соответствует 0,88 нг/мл [30].
Установлено, что при местном применении бримонидин проникает в задний сегмент глаза обезьян и кроликов в концентрациях, достаточных для активации α2-адренорецепторов. В частности, после инстилляции бримонидина тартрата 0,5% (5 мг/мл) в эксперименте на обезьянах и кроликах концентрация в стекловидном теле составила 82 нмоль и 172 нмоль соответственно. При внутрибрюшинном введении бримонидина тартрата (0,5 мг/кг) крысам были выявлены схожие результаты [32].
Аналогичные данные были получены при исследовании концентрации бримонидина в стекловидном теле глаз пациентов, использующих данный препарат. Через 12 ч после последнего закапывания концентрация бримонидина у 5 пациентов с псевдофакией составляла 14,9 нмоль [33].
Каждая из приведенных концентраций превышает минимальную концентрацию бримонидина, необходимую для активации α2-адренорецепторов, что подтверждает возможность нейропротективного действия при местном применении.
Таким образом, в проведенных исследованиях была доказана возможность местного применения бримонидина для оказания нейропротективного действия.
Нейропротективный механизм действия бримонидина имеет многофакторный характер. Одним из факторов является способность тормозить глутаматную эксайтотоксичность. Эксайтотоксичность — пусковой механизм некротической и апоптотической нейрональной смерти при многих нейродегенеративных заболеваниях, возникающий при повышении концентрации внеклеточного глутамата. Это вызывает активацию ряда клеточных рецепторов, включая NMDA-рецепторы. В исследованиях in vivo на модели глаукомы у животных было показано, что бримонидин уменьшает потерю ГКС за счет снижения активности и функции NMDA-рецепторов [34, 35]. Другим не менее важным фактором противоапоптотического действия бримонидина является стимуляция секреции ростовых факторов, в т. ч. нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor — BDNF) и фактора роста фибробластов [36]. На экспериментальных моделях глаукомы было выявлено, что применение экзогенного BDNF предотвращает развитие повреждения ГКС [37]. Также было показано, что активация α2-адренорецепторов биполярных клеток и ГКС ведет к стимуляции выработки регуляторов апоптоза — белков Bcl-2 и Bcl-xL, активации сигнальных путей PI3K/AKT и ERK, задействованных в регуляции пролиферации, роста и выживания клеток [38].
В эксперименте in vivo было показано, что местное применение бримонидина за 1 ч до моделирования повреждения зрительного нерва у крыс способствует значительному уменьшению апоптоза в ГКС [39]. После ишемического повреждения ДЗН, вызванного 60- или 90-минутной перевязкой глазной артерии, системное введение бримонидина способствовало выживанию от 26% до 33% ГКС, при этом местное применение предотвращало потерю до 55% ГКС [40]. Отдаленные результаты показали выживание до 42% ГКС спустя 7 сут после индукции ишемии [31]. Данный нейропротективный эффект сохранялся на протяжении 21 сут.
Также было показано, что применение бримонидина перед транзиторным ишемическим повреждением ДЗН способствует сохранению морфофункциональных характеристик внутреннего и наружного ядерных слоев сетчатки на протяжении как минимум 3 мес. [41].
В клинических исследованиях было показано, что бримонидин более эффективно сохраняет поле зрения при глаукоме, чем аргон-лазерная трабекулопластика [42].
Группа американских ученых, занимающихся проблемой лечения глаукомы нормального давления, недавно в ходе многоцентрового рандомизированного исследования продемонстрировала преимущества бримонидина перед тимололом в сохранении зрительных функций у больных глаукомой нормального давления: за год на фоне лечения бримонидином глаукомная оптическая нейропатия прогрессировала только в 9% случаев по сравнению с 31% у больных, получавших тимолол [26]. В силу того, что гипотензивный эффект проводимого лечения в обеих группах больных был одинаков, авторы сделали вывод о том, что бримонидин обладает нейропротективной активностью, не связанной с его гипотензивным действием.
Комплаентность пациентов с глаукомой
Приверженность лечению, или комплаентность, — это степень соблюдения больным предписанного режима применения лекарственных средств и других рекомендаций врача. Абсолютная приверженность лечению, т. е. точное соблюдение больным всех предписаний врача, является идеальным, практически недостижимым явлением; таких пациентов практически невозможно встретить в реальной клинической практике. Таким образом, априори можно утверждать, что каждый пациент в той или иной мере не соблюдает предписания своего лечащего врача. Наличие высокой степени комплаентности у больных, страдающих глаукомой, является особенно важным, поскольку лишь регулярное лечение дает надежду на сохранение зрительных функций. Однако на сегодняшний день, по данным отечественных и зарубежных авторов, отмечается низкая приверженность лечению у больных ПОУГ, что представляет собой важную проблему современной терапевтической офтальмологии [43]. Было выявлено, что подавляющее большинство пациентов с ПОУГ (64,9%) закапывают глазные капли нерегулярно, лишь 35,1% больных используют назначенные препараты в соответствии с предписанным режимом [44].
Одним из факторов низкой комплаентности при лечении глаукомы является развитие различных негативных изменений поверхности глаз, включая конъюнктиву и роговицу [45]. Наличие таких изменений может значительно снизить эффективность проводимой антиглаукомной терапии. Одним из самых распространенных состояний является синдром «сухого глаза» (ССГ), который достигает, по данным различных исследований, до 75% случаев у пациентов с глаукомой. Необходимость назначения слезозаменителей или включения увлажняющих и защитных компонентов в состав глазных капель подтверждается все в большем количестве зарубежных и отечественных исследований [46]. Добавление в препарат, содержащий бримонидин, поливинилового спирта обеспечивает увлажняющее и защитное воздействие в отношении тканей поверхности глаза. Поливиниловый спирт способствует снижению развития симптомов ССГ при длительной терапии бримонидином, обладает положительным влиянием на характеристики слезной пленки, восстанавливая ее водный слой и повышая ее стабильность [47].
Заключение
Бримонидин является уникальным препаратом, обладающим выраженным гипотензивным и прямым нейропротективным действием, что обусловливает его высокую эффективность как при монотерапии, так и при комбинированном лечении ПОУГ. Однако в силу доказанной низкой комплаентности пациентов с ПОУГ указанные эффекты бримонидина могут проявляться не в полной мере. В этой связи комбинация бримонидина с поливиниловым спиртом способствует гораздо лучшей переносимости бримонидина, соблюдению предписанного режима лечения и, как следствие, выраженному торможению прогрессирования глаукомной оптической нейропатии.
Сведения об авторах:
1Хубецова Мадина Хетаговна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0002-6378-8750;
2Кадышев Виталий Викторович — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, ORCID iD 0000-0001-7765-3307;
3Амбалова Берта Феликсовна — врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0001-6745-2229.
1ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. 127486, Россия, г. Москва, Бескудниковский бульв., д. 59а.
2ФГБНУ «МГНЦ». 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1.
3ГБУЗ «Правобережная ЦРКБ» МЗ РСО — Алания. 363020, Россия, РСО — Алания, г. Беслан, ул. Коминтерна, д. 12.
Контактная информация: Хубецова Мадина Хетаговна, e-mail: porporina@inbox.ru Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 12.08.2019.
About the authors:
1Madina Kh. Khubetsova — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-6378-8750;
2Vitaliy V. Kadyshev — MD, PhD, Senior Research Associate of the Laboratory of Genetic Epidemiology, ORCID iD 000-0001-7765-3307;
3Berta F. Ambalova — MD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0001-6745-2229.
1S.N. Fedorov NMRC “MNTK “Eye Microsurgery”. 59A, Beskudnikovskiy blvd, Moscow, 127486, Russian Federation.
2Moscow Genetic Research Center. 1, Moskvorech’e str., Moscow, 115522, Russian Federation.
3Right-Shore Central Regional Clinical Hospital. 12, Kominterna str., Beslan, 363020, Russian Federation.
Contact information: Madina Kh. Khubetsova, e-mail: porporina@inbox.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 12.08.2019.
Источник
