Инновационные методы лечения глаукомы

Глаукома является большой проблемой для современного общества – не только потому, что миллионы людей во всем мире страдают этим заболеванием, но и потому, что по – настоящему эффективного лечения глаукомной нейропатии до сих пор нет. Поиск новых эффективных препаратов для лечения глаукомы становится приоритетной задачей офтальмологов и фармацевтических компаний. На сателлитном симпозиуме VII Российского общенационального офтальмологического форума, организованном фирмой Bausсh+Lomb, обсуждались современные подходы к терапии глаукомы. О важности многостороннего подхода к лечению таких больных, учитывающего гипотензивный и нейропротекторный компонент терапии, а кроме того, о влиянии препаратов на гемодинамику рассказали А.В. Куроедов (ФКГУ Медицинский научно – клинический центр им. П.В.Мандрыка, Москва), И.А. Лоскутов (НУЗ Дорожная клиническая больница им. Н.А.Семашко) и Т.Н. Киселева (ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца»).

    Современная терапия глаукомы: время для перезагрузки?

    (А.В. Куроедов, И.А. Лоскутов)

    По мнению доктора Куроедова применительно к менеджменту глаукомы наступило время для перезагрузки – появляются новые рекомендации по изменению подходов к лечению на основании достигнутых ранее результатов (исходов предыдущего лечения), изучения соответствующих руководств, консилиумов и данных, полученных эмпирическим путем (например, вследствие развития рынка фармацевтики или технологий и др.). Основной целью лечения глаукомы является сохранение зрения и достижение терапевтического эффекта при минимальном числе препаратов с минимальными побочными эффектами, а также сохранение приемлемого качества жизни при доступных затратах. При этом необходимо помнить о возможном эффекте тахифилаксии и необходимости своевременной коррекции проводимой терапии при выявлении малейших признаков субкомпенсации офтальмотонуса. Следует стремиться к использованию пациентом минимального количества патогенетически обоснованно выбранных лекарственных средств, основываясь, в первую очередь, на их клинической эффективности.

    Ключевым моментом лечения глаукомы является достижение уровня «давления цели» (рис.1). Чем больший ущерб нанесен состоянию зрительного нерва и чем более выражены изменения полей зрения, тем меньше должен быть уровень «давления цели». При первой стадии глаукомы рекомендуемый уровень ВГД 22 – 24 мм рт.ст., при второй стадии – 19 – 21, а при третьей стадии – 16 – 18 мм рт.ст.

    На практике же на начальных стадиях еще удается медикаментозно удержать ВГД на рекомендуемом уровне; на более поздних стадиях, несмотря на проводимое лечение, давление все чаще выходит за пределы желаемых цифр. Хирургическое лечение не может полностью избавить от этой проблемы. Множеством исследований доказано, что через 3 – 4 года после операции её эффект сводится к минимуму: только половина прооперированных пациентов при сроке наблюдения около 3 лет не нуждаются в гипотензивной терапии. Доктор продемонстрировал пример прогрессивного снижения зрения и ухудшения поля зрения у пациента с глаукомой нормального давления, происходившего на фоне комбинированной мощной гипотензивной терапии и нескольких хирургических операций, при этом удавалось удерживать ВГД на уровне 9 – 12 мм рт.ст. в течение всего периода наблюдения. Этот факт дает повод помимо попыток нормализации ВГД, обратить внимание на другие параметры, поддающиеся контролю, например, на глазной кровоток.

    Сосуды сетчатки не имеют автономной иннервации, и кровоток регулируется сосудистым эндотелием. Регуляция определяется изменением перфузионного давления: гладкомышечные клетки сосудистой стенки получают информацию от клеток эндотелия, а также от нейрональных и глиальных клеток, то есть глаз сам адаптирует кровоток к своим текущим потребностям. При повышении ВГД или снижении уровня АД перфузия крови в глазу остается постоянной в норме и снижается у пациентов с сосудистой дисрегуляцией. Дисрегуляция – это неадекватное сужение или недостаточное расширение артерии, артериолы или капилляра, иногда с расширением в другом сегменте циркуляторного русла, особенно в венах (рис.2). Глазной кровоток при этом не адаптируется к потребностям глаза, что часто встречается у пациентов с глаукомой. Именно поэтому у больных глаукомой чаще встречаются окклюзирующие заболевания сетчатки, кровоизлияния в области диска зрительного нерва и колебания АД. Дисрегуляция может быть первичной – врожденная склонность к сосудистому спазму, и вторичной – следствие высвобождения молекул, изменяющих диаметр сосуда.

    Простым, но очень информативным симптомом нарушения кровотока при глаукоме является отсутствие спонтанной пульсации центральной вены сетчатки (ЦВС). В результате исследования, проведенного доктором И.А. Лоскутовым, было выявлено, что отчетливая пульсация ЦВС (с учетом легчайшей склеральной компрессии) определяется у здоровых людей в 60% случаев, у пациентов с первой стадией глаукомы в 50% случаев, при второй стадии ее можно обнаружить у 40%, а при третьей стадии лишь у 6,7% больных (рис.3). Таким образом, спонтанная венозная пульсация центральной ретинальной вены у пациентов с глаукомой встречается в 2,56 раз реже, чем в нормальных условиях. По мере углубления течения глаукомного процесса отмечается прогрессирование уменьшения частоты феномена спонтанной венозной пульсации. Патофизиологические особенности венозного пульса могут служить объектом для неинвазивного определения риска прогрессирования глаукомной оптиконейропатии. Исчезновение спонтанного венозного пульса или увеличение офтальмодинамической силы компрессии, необходимой для его появления, являются прогностически неблагоприятными признаками развития глаукомы. Снижение выраженности спонтанной венозной пульсации свидетельствует о замедлении венозного кровотока, которое является одним из патогенетических механизмов глаукомы, приводящим к еще более выраженному дефициту кровоснабжения глаза, изменению зрительного нерва и снижению зрительных функций.

    Нейропротекция является таким же значимым компонентом лечения глаукомы, как и нормализация ВГД. Ее необходимо включать в комплекс терапии при далеко зашедшей стадии глаукомы, а также при доказанном прогрессировании или высоком прогнозе прогрессирования глаукомной оптиконейропатии даже при начальной стадии заболевания. Гематоофтальмический барьер не становится препятствием для адекватной нейропротекции, так как в области диска зрительного нерва эффективного барьера нет, и активные вещества могут проникать в его ткани. Нейропротекция может быть прямой – когда используемые препараты непосредственно защищают ретинальные ганглии и аксоны, и непрямая – когда нейропротекторное действие оказывается через влияние на различные факторы риска, что замедляет гибель нейроэлементов. К нейропротекторам, разрешенным к применению, относятся бетаксолол, бримонидин, латанопрост, эрисод и пептидные биорегуляторы.

    К эффективным препаратам с двойным механизмом действия относится Люксфен (бримонидин, рис.4). Его гипотензивный эффект связан со снижением выработки водянистой влаги и активацией увеосклерального оттока за счет стимуляции выработки эндогенных простагландинов (рис.5). Являясь α2 – адреномиметиком, по сравнению с другими препаратами из этой же группы, бримонидин в 10 раз более селективен, чем клонидин и в 28 раз более селективен, чем апраклонидин. В связи с этим он имеет минимальное количество побочных эффектов.

В то же время помимо гипотензивного действия, препарат оказывает и крайне важное в лечение глаукомной оптиконейропатии нейропротекторное воздействие (рис.6). Бримонидин обладает повышенной тропностью к меланину и аккумулируется в радужке, цилиарном теле и хориоретинальном комплексе в фармакологически значимых концентрациях. Вызывая стимуляцию α2 – адренорецепторов, он блокирует кальциевые и активирует калиевые каналы, в результате чего снижается выброс активного глутамата. При этом происходит стимуляция выработки основного фактора роста фибробластов и антиапоптозных белков, а также активация сигнальных путей, задействованных в регуляции пролиферации, роста и выживания клеток.

    В процессе исследования нейропротекторного эффекта бримонидина в эксперименте на крысах было выявлено, что систематические подкожные инъекции препарата замедлили гибель ганглиозных клеток сетчатки с их морфологической сохранностью в назальной полусфере в первую очередь.

    Можно выделить следующие показания к монотерапии Люксфеном (бримонидином):

    – начальная стадия первичной открытоугольной глаукомы с повышенным уровнем ВГД;

    – любая стадия глаукомы нормального давления;

    – транзиторное повышение офтальмотонуса, например, на фоне терапии стероидами;

    – профилактика быстрого и высокого повышения уровня ВГД после лазерных вмешательств на переднем отрезке;

    – повышение интраокулярного тонуса на фоне интраокулярного воспаления;

    – в тех случаях, когда назначение других антиглаукомных препаратов невозможно в связи с общим состоянием пациентов или при их непереносимости.

    Люксфен (бримонидин) может быть препаратом выбора при тяжелых заболеваниях сердечно – сосудистой и респираторной систем, когда противопоказаны β – блокаторы; при воспалительных заболеваниях глаз, когда противопоказаны простагландины; при почечной недостаточности и гипофункции надпочечников, снижении уровня калия и кальция в крови, сахарном диабете и склонности к ацидозу, когда противопоказаны ингибиторы карбоангидразы, а также при миопии высокой степени и признаках внутриглазного воспаления, когда противопоказаны m – холиномиметики.

    В то же время Люксфен хорошо сочетается и с другими препаратами при их комбинировании. Например, при сочетании с латанопростом было получено дополнительное снижение ВГД на 4,2 мм рт.ст. (20,3%). При этом суммарный гипотензивный эффект составил 33,4 – 39% от исходного уровня ВГД.

Таким образом, Люксфен (бримонидин) обладает выраженным гипотензивным и нейропротекторным действием.

    Допплеровские методы в оценке нарушения гемодинамики глаза при первичной открытоугольной глаукоме

    (Т.Н.Киселева)

    Почему необходимо исследовать гемодинамику глаза?

    Глаукома является мультифакторным заболеванием. При этом повышение ВГД рассматривается как основной фактор риска глаукомной оптиконейропатии, но изменения зрительного нерва часто прогрессируют, несмотря на контроль ВГД. Пациенты с дефицитом глазного кровотока имеют большую вероятность развития и прогрессирования заболевания. Самый высокий риск прогрессирования глаукомы отмечается при диастолическом глазном перфузионном давлении (определяется как диастолическое АД минус ВГД) менее 30 мм рт.ст. При улучшении глазного кровотока за счет местной и системной терапии заболевание протекает более благоприятно.

    Гемодинамическими факторами риска глаукомы являются низкое глазное перфузионное давление, системная гипер – и гипотензия, в том числе ночная артериальная гипотензия, мигрень, вазоспазм, геморрагии ДЗН.

    Методы исследования гемодинамики глаза:

    1. Цветовое допплеровское картирование и импульсная допплерография – изучение ретробульбарных сосудов;

    2. Сканирующая лазерная ангиография – исследование сосудов сетчатки и хориоидеи (с использованием красителей);

    3. Лазерная допплеровская флоуметрия – исследование кровотока в зрительном нерве;

    4. Лазерная сканирующая конфокальная допплерфлоуметрия – изучение сосудов сетчатки и зрительного нерва;

    5. Ретинальная оксиметрия – определение оксигенной сатурации крови в сосудах сетчатки;

    6. Анализатор пульсового кровотока, пульсового давления;

    7. Анализатор сосудов сетчатки – измерение калибра крупных ретинальных сосудов.

Основными ультразвуковыми методами исследования являются цветовое допплеровское картирование и импульсная допплерография (рис.7). Они позволяют исследовать кровоток в главных сосудах, кровоснабжающих зрительный нерв: центральная артерия сетчатки, задние короткие цилиарные артерии, глазная артерия, центральная вена сетчатки. При этом также есть возможность изучения других сосудов орбиты, например, вортикозных вен (рис.8). Самый высокий пульсирующий кровоток в глазной артерии. Исследование проводится на сонографе общемедицинского назначения, но со специфическими безопасными для глаза параметрами.

    Преимущества ультразвукового допплеровского исследования ретробульбарных сосудов:

    – неинвазивность, безопасность, возможность многократного применения метода;

    – исследование кровотока возможно при непрозрачных оптических средах;

    – метод не требует введения контрастных веществ и исключает лучевую нагрузку;

    – возможность оценки анатомических особенностей расположения сосуда, наличия его деформаций;

    – визуализация патологических включений, нарушающих проходимость сосуда;

    – качественная и количественная оценка состояния кровотока в ретробульбарных сосудах малого калибра.

Недостатки ультразвукового допплеровского исследования:

    – трудность в расчете объемного кровотока в сосудах глаза;

    – показатели глазного кровотока, полученные при помощи различных ультразвуковых сканеров, могут отличаться;

    – зависимость результатов исследования от опыта, квалификации врача;

    – необходимость достаточного количества времени для проведения повторных измерений кровотока в сосудах;

    – зависимость параметров кровотока от ряда анатомических и физиологических показателей (АД, сердечный ритм, стенозы магистральных сосудов и т.д.);

    – ограничение в исследовании отдельных задних коротких цилиарных артерий и оценке анатомических особенностей сосудов (извитости, анастомозов, сужений и т.д.).

    Антаглаукомные препараты по – разному влияют на глазной кровоток. β – блокаторы (бетаксолол) регулируют состояние кальциевых каналов в гладкомышечных клетках и оказывают вазодилатирующий эффект. Аналоги простагландинов (унопростон, тафлупрост) блокируют эндотелин – 1, вызывая улучшение перфузии зрительного нерва и снижение вазорезистентности в глазной артерии и центральной артерии сетчатки. Вазодилатирующий эффект ингибиторов карбоангидразы (бринзоламид, дорзоламид) связан с эффектами СО2. Агонисты α2 – адренорецепторов (бримонидин) увеличивают пульсовой кровоток и улучшают гемодинамику в ретробульбарных сосудах за счет стимуляции адренорецепторов (рис.9). При этом происходит увеличение максимальной системной скорости кровотока в системной артерии сетчатки, а улучшение гемодинамики отмечается с первых дней терапии. Кроме того, бримонидин (Люксфен) обладает выраженным гипотензивным эффектом (снижает ВГД на 25% от исходного), который развивается очень быстро – максимальное снижение уровня ВГД наблюдается через 2 часа после инстилляции.

    Таким образом, ультразвуковые допплеровские методы исследования сосудов глаза позволяет не только диагностировать признаки нарушения кровотока в глазной артерии, центральной артерии сетчатки, задних коротких цилиарных артериях, центральной вене сетчатки, вортикозных венах, верхней глазничной вене и других сосудах у пациентов с глаукомой, но и оценить влияние местных гипотензивных препаратов на кровоснабжение сетчатки и зрительного нерва. Воздействие антиглаукомных препаратов на региональный глазной кровоток – приоритетная задача будущих исследований.