Глаукома и эндокринная система

Авторы

• Алексеев И.Б., профессор, д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, руководитель отдела глаукомы;
• Иомдина Е.Н., д.б.н., профессор; главный научный сотрудник отдела патологии рефракции;
• Аливердиева М.А., аспирант кафедры офтальмологии;врач офтальмологического отделения;
• Стулова А.Н., студент факультета фундаментальной медицины;
• Непесова  О.М., заведующая офтальмологическим отделением.

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) занимает лидирующую позицию среди причин необратимой потери зрения и инвалидности в большинстве стран мира, том числе и в России [1]. Ситуация усугубляется тенденцией к увеличению заболеваемости, трудностями в ранней диагностике и лечении глаукомы, в связи с чем в настоящее время все большее значение приобретают механизмы совершенствования системы информативного скрининга и мониторинга этого заболевания.

Согласно результатам эпидемиологических исследований [2], одним из таких механизмов является переход от модели массового скрининга с применением единственного метода диагностики — тонометрии, характеризующегося высоким процентом как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, к модели целевого скрининга — концепции, при которой скрининг проводится только среди лиц с высоким риском развития заболевания, но с применением расширенного комплекса диагностических методов.

Основой для целевого скрининга являются установленные факторы риска развития заболевания, и чем точнее будут определены факторы риска, тем выше эффективность целевого скрининга как с медицинской стороны, так и с экономической, учитывая, что при обследовании целевой группы будет задействовано несколько методов диагностики.

Для ПОУГ среди факторов риска развития чаще всего выделяют следующие: наследственность, пожилой возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, органические (атеросклероз) и функциональные (периферические сосудистые спазмы, мигрень, болезнь Рейно, ночная гипотония, «немая» ишемия) нарушения кровообращения, заболевания щитовидной железы и т. д. [1].

Часть из представленных факторов общеприняты (возраст, наследственность и т. д.), другие являются предметом дискуссий. В том числе обсуждается взаимосвязь заболеваний щитовидной железы и глаукомы: с одной стороны, в последнее время появляются все новые данные о связи глаукомы с эндокринной патологией [3-8], а с другой, в ряде других исследований данная связь опровергается [9-11].

Цель настоящей работы — изучение связи между изменениями гормонального профиля щитовидной железы и развитием глаукомы на основании ретроспективного анализа данных амбулаторных карт пациентов многопрофильного клинического центра.

Материалы и методы

В ходе исследования были проанализированы данные амбулаторных карт пациентов, обратившихся в офтальмологическое отделение Филиала ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России» в 2016 г. Были выделены 2 группы: пациенты с установленным ранее диагнозом ПОУГ (n=71), включая 57 женщин и 14 мужчин, и контрольная группа (n=76), в которую вошли 52 женщины и 24 мужчины. Средний возраст пациентов в группе ПОУГ составил 67,12±6,47 года, в контрольной группе — 65,30±5,97 года (p>0,5).

В контрольную группу включили пациентов с одним или несколькими из следующих офтальмологических диагнозов: возрастная катаракта, пресбиопия, синдром «сухого глаза», задняя отслойка стекловидного тела, астенопия. Для оценки функционального состояния щитовидной железы были использованы заключение эндокринолога, а также лабораторные показатели: уровни тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4), антител к пероксидазе. Дополнительно исследовали биохимические показатели крови: уровень глюкозы, холестерина (ХС), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), триглицеридов (ТГЦ).

Статистическая обработка данных выполнена с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 8.0, StatSoftInc. (США). Статистически значимыми считались различия при р<0,05 (95% уровень значимости).

Рис. 1. Средний уровень свободного Т4 (пмоль/л) по данным лабораторных исследований у пациентов с ПОУГ и в контрольной группе (* — критерий Манна – Уитни, p=0,05)

Результаты

При анализе лабораторных показателей установлено, что средний уровень свободного Т4 у пациентов с ПОУГ был значимо ниже (15,05 ±2,2 пмоль/л), чем в контрольной группе (20,65±14,5 пмоль/л) (рис. 1).

Как известно, сниженный уровень Т4 является одним из лабораторных проявлений гипотиреоза [12]. Другим признаком гипотиреоза может быть повышение ТТГ, однако значимых различий в уровне ТТГ между группами выявлено не было.

Анализ структуры эндокринологического диагноза пациентов обеих групп показал, что в группе пациентов с ПОУГ чаще, чем в контрольной группе, регистрировался многоузловой зоб (25,35 и 15,79% соответственно) и хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) (11,27 и 6,58% соответственно) (рис. 2).

Поскольку при снижении функции щитовидной железы, как известно из литературы, наблюдается повышение уровня ХС и атерогенных липопротеидов (ЛП), ускоряющих развитие атеросклероза [13], нами был проведен анализ данных уровня ХС, ЛП и ТГЦ в крови пациентов с ПОУГ и группы контроля. Значимых различий выявлено не было, однако в группе пациентов с ПОУГ наблюдалась тенденция к более высокому уровню ХС (ХС выше нормы у 70,4% пациентов, в группе контроля — у 63,2%) и ТГЦ (ТГЦ выше нормы у 12,7% пациентов, в группе контроля — у 7,9%) (рис. 3).

Уровень глюкозы в крови у пациентов с ПОУГ и в контрольной группе значимо не различался, но в группе пациентов с ПОУГ в 3,7 раза чаще регистрировался сахарный диабет 2 типа (9,86 и 2,63% пациентов соответственно) (рис. 2), что свидетельствует о наличии функциональных расстройств не только щитовидной железы, но и других гормональных нарушений. На наш взгляд, исследования в этом направлении целесообразно продолжить.

Рис. 2. Структура эндокринологического диагноза в исследуемых группах

Обсуждение

Как уже было отмечено, в литературе представлены противоречивые данные как подтверждающие, так и опровергающие наличие взаимосвязи между заболеваниями щитовидной железы и глаукомой. Вероятная связь гипотиреоза и глаукомы может быть обусловлена отложением мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в трабекулярной сети, что приводит к росту сопротивления оттоку водянистой влаги и повышению внутриглазного давления (ВГД), а также к активации аутоимунных механизмов [14].

В подтверждение данной гипотезы в работе K. Smith et al. выявлено, что пациенты с гипотиреозом, получающие заместительную терапию, имеют значительно лучшие показатели оттока внутриглазной жидкости и ВГД [15]. Однако в рамках данной гипотезы отмечаются несогласующиеся данные. Так, особая роль в процессе накопления гликозаминогликанов в трабекулярной сети принадлежит гиалуроновой кислоте. Гипотиреоз сопровождается ее накоплением в тканях, но, как демонстрирует исследование P. Knepper et al. [16], при глаукоме наблюдается снижение содержания гиалуроновой кислоты в трабекулярной сети (77% по сравнению с контрольной группой).

В свою очередь, согласно данным М. Guo et al., гиалуроновая кислота индуцирует синтез ММР-2 и 9, поэтому снижение уровня гиалуроновой кислоты может сопровождаться накоплением компонентов экстрацеллюлярного матрикса [17]. Таким образом, в настоящее время механизмы взаимосвязи гипотиреоза и глаукомы до конца не ясны. Возможно, изменения биохимических свойств и функционального состояния трабекулярной сети при ПОУГ связаны не с гиалуроновой кислотой, а с накоплением других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, в частности, вызванным пониженным синтезом ММР-2 и 9.

Среди работ, подтверждающих связь глаукомы и гипотиреоза, следует отметить ретроспективное исследование H. Lin et al., в рамках которого были отобраны пациенты старше 60 лет с гипотиреозом в качестве основного диагноза [5]. На момент манифестации гипотиреоза у этих пациентов глаукома диагностирована не была.

Рис. 3. Процент пациентов с отклонениями биохимических показателей крови от нормы. За норму приняты лабораторные стандарты, используемые в лаборатории Филиала ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России»

По данным этого исследования, риск развития глаукомы в течение 5 лет у пациентов с гипотиреозом, не получавших лечение левотироксином, был значимо выше (в 1,78 раза), чем в контрольной группе, в то время как при сравнении частоты глаукомы среди группы пациентов с гипотиреозом, принимавших левотироксин, и группы контроля не было выявлено статистически значимой разницы [5].

По данным В.Г. Лихванцевой с соавт., в работе которых были проанализированы данные областного регистра за 5 лет, распространенность глаукомы у пациентов с заболеваниями щитовидной железы была в 2,99 раза выше, чем при их отсутствии [3].

Smith et al. провели исследование по типу «случай-контроль», в рамках которого 64 пациента с ранее установленным диагнозом ПОУГ и 64 пациента группы контроля были обследованы на наличие гипотиреоза. Выявлено, что в группе ПОУГ гипотиреоз подтвердился у 23,4% пациентов: в 12,5% случаев диагноз гипотиреоз был выявлен ранее, а у 10,9% впервые.

В контрольной группе гипотиреоз выявлен лишь у 4,7% пациентов: у 1,6% выявлен ранее, у 3,1% — впервые, различие между группами пациентов с ПОУГ и контрольной статистически достоверно. Авторы обратили внимание на высокий процент недиагностированного гипотиреоза и на необходимость продолжения исследований в данном направлении [6].

Однако другие специалисты не обнаружили статистически значимой связи между гипотиреозом и глаукомой. Так, S. Motsko и J. Jones провели популяционное исследование базы данных общенационального опроса населения, в котором было зарегистрировано 4 728 случаев ПОУГ и 14 184 случая, относящихся к группе контроля (пациенты без ПОУГ).

При проведении многофакторного регрессионного анализа (с учетом других факторов риска: ишемической болезни, цереброваскулярных заболеваний, гиперлипидемии и артериальной гипертонии, сахарного диабета и мигрени) установлено, что ПОУГ в сочетании с гипотиреозом встречается в 17,2% случаев, при этом частота гипотиреоза в группе контроля практически такая же — 17,6% случаев [10].

Представленные данные согласуются с результатами другого кросс-секционного исследования, проведенного C Kakigi et al., в рамках которого были проанализированы показатели двух общенациональных опросов населения: National Health Interview Survey (NHIS ) в 2008 г. и National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES ) в 2007 и 2008 гг.

В общей сложности было включено 13 599 человек из NHIS и 3 839 человек из NHANES. Многофакторный регрессионный анализ, проведенный с учетом возраста, пола, расы, не выявил связи между наличием глаукомы и гипотиреоза или других заболеваний щитовидной железы в обоих опросах [7].

Karadimas et al . проведено кросс-секционное исследование, в рамках которого изучали 100 пациентов с впервые выявленным гипотиреозом на предмет наличия глаукомы: проведено офтальмологическое обследование, включающее компьютерную периметрию и обследование диска зрительного нерва. После начала заместительной терапии гипотиреоза проведено повторное офтальмологическое обследование. По полученным данным, ни у одного пациента с гипотиреозом не выявлена глаукома, а также не выявлена связь между уровнем ВГД до и после начала заместительной терапии гипотиреоза [9].

Однако при сопоставлении данных о наличии или отсутствии связи между глаукомой и гипотиреозом необходимо учитывать типы и дизайн исследований. Исследования, подтверждающие обсуждаемую взаимосвязь, в основном проведены на базе специализированных клиник, а исследования, опровергающие такую взаимосвязь, осуществлялись на базе общенациональных специализированных опросов населения. Преимуществом первого типа исследований является достоверная клиническая база, преимуществом второго — значительно большая выборка.

Вместе с тем необходимо иметь в виду, что результаты анкетирования в рамках общенациональных опросов должны интерпретироваться в свете нескольких ограничений. Основываясь только на ответах респондентов, весьма вероятно получить некорректные данные. A. Ryskulova et al. наглядно описали данный феномен в своем исследовании, показав, что результаты, основанные на ответе респондентов о наличии у них глаукомы, оказались значительно заниженными по сравнению с данными медицинских карт.

Действительно, в более ранних исследованиях было показано, что лишь половина заболевших знают о наличии у них глаукомы и только четверть из них получает адекватную терапию [18-25]. С другой стороны, в исследовании T. Brix et al. выявлено, что положительные ответы респондентов о наличии гипои гипертиреоза значительно завышены [26]. Очевидно, в таком типе исследованиях изначально заложена ошибка, так как пациенты с глаукомой ее часто отрицают, а пациенты, утверждающие, что страдают гипоили гипертиреозом, могут на самом деле иметь другую патологию или быть здоровыми, что в конечном счете маскирует взаимосвязь между глаукомой и заболеваниями щитовидной железы и приводит к ее недооценке. Вместе с тем исследования в данном направлении являются важными и необходимыми, учитывая высокую распространённость обоих заболеваний среди населения в целом.

Первопричины ПОУГ остаются до конца неизвестными, но накопление данных о взаимосвязи глаукомы с другими хроническими заболеваниями приводит к новой парадигме ее диагностики и контроля: это заболевание должно рассматриваться не как изолированная патология органа зрения, а как многофакторная система, на развитие и прогрессию которой влияет общий статус организма. Исследования в данном направлении являются перспективными, особенно в случае обнаружения модифицируемых, т. е. управляемых и поддающихся коррекции факторов риска, каким является, в том числе, и гипотиреоз.

Заключение

Проведенное нами исследование показало наличие определенной взаимосвязи между изменениями гормонального профиля щитовидной железы и развитием ПОУГ. Полученные результаты имеют, на наш взгляд, важное значение, так как показывают, что заболевания щитовидной железы, в частности гипотиреоз, могут быть независимым фактором риска развития ПОУГ, что необходимо учитывать при проведении диспансеризации, ранней диагностики и мониторинга этого заболевания.

Литература/References

1. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей. 3-е изд. испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015; 456 с. [Egorov E.A., Astakhov Yu.S., Erichev V.P. Natsional’noe rukovodstvo po glaukome: dlya praktikuyushchikh vrachei [National guidelines for glaucoma: for practicing doctors]. M.: GEOTAR—Media, 2015. 456 p. (In Russ.)].
2. Moyer , LeFevre M.L., Siu A.L. Screening for glaucoma: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2013; 159(7):484-489. doi: 10.7326/0003-4819159-6-201309170-00686.
3. Лихванцева В.Г., Коростелёва Е.В., Табеева К.И., Выгодин В.А. Ассоциативная связь заболеваний щитовидной железы и первичной открытоугольной глаукомы. Глаукома 2013; 2:19-22. [Likhvanceva G., Korosteljova E.V., Tabeeva K.I., Vygodin V.A. Associative connection of thyroid gland diseases and primary open-angle glaucoma. Glaucoma 2013; 2:19-22. (In Russ.)]. doi: 10.17686/sced_rusnauka_2013-428.
4. Lee J., Rochtchina E., Healey P.R. et al. Open-angle glaucoma and systemic thyroid disease in an older population: The Blue Mountains Eye Study. Eye 2004; 18:600-608. doi: 10.1038/sj.eye.670073.
5. Lin C., Kang J.H., Jiang Y.D., Ho J.D. Hypothyroidism and the risk of developing open-angle glaucoma. Ophthalmology 2010; 117(10):1960-1966. doi: 10.1016/j.ophtha.2010.02.005.
6. Cross M., Girkin С.А., Owsley С., McGwin Jr. The association between thyroid problems and glaucoma. PLoS One 2015; 10(7): e0133688 doi: 10.1136/bjo.2008.147165.
7. Smith D., Arthurs B.P., Saheb N. An association between hypothyroidism and primary open-angle glaucoma. Ophthalmology1993; 100:1580-1584.
8. Лихванцева В.Г., Коростелева Е.В., Ковеленова И.В., Буданова С.В., Бен Режеб Амин. Дефицит глазного кровотока — ключевой фактор, определяющий форму вторичной глаукомы при эндокринной офтальмопатии. РОЖ 2016; 9(3):43-49. [Likhvantseva V.G., Korosteleva E.V., Kovelenova I.V., Budanov S.V., Ben Rezh Amin. Deficiency of eye blood flow as a key factor determining the form of secondary glaucoma in endocrine Russian Ophthalmological Journal2016; 9(3):43-49. (In Russ.)]. doi: 10.1016/0014-4835(92)90793-r.
9. Kakigi С., Kasuga , Wang S., Singh K., Hiratsuka Y., Murakami A. Hypothyroidism and Glaucoma in The United States. PLoSOne2015; 10(7):e0133688. doi: 10.1371/journal.pone.0133688.
10. Karadimas , Bouzas E.A., Topouzis F. et al. Hypothyroidism and glaucoma. A study of 100 hypothyroid patients. Am J Ophthalmol 2001; 131:126–128. doi: 10.1016/s0002-9394(00)00724-8.
11. Motsko S.P., Jones J.K. Is there an association between hypothyroidism and open-angle glaucoma in an elderly population? An epidemiologic Ophthalmology 2008; 115(9):1581-1584. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.01.016.
12. Петунина Н.А., Трухина Л.В. Гипотиреоз. РМЖ 2013; 12:664-667. [Petunina A., Trukhina L.V. Hypothyroidism. Russian MedicalJournal 2013; 12:664-667. (In Russ.)].
13. Shin J., Osborne T.F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through Sterol Regulatory Element – Binding Protein (SREBP-2). J Biol Chem 2003; 278:34114-34118. doi:10.1074/jbc.m305417200.
14. Duncan G., Jumper M.D., Ribeiro R.C. et al. Human trabecular meshwork cells as a thyroid hormone target tissue: presence of functional thyroid hormone receptors. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999; 237:231-240. doi: 10.1007/s004170050224.
15. Smith D., Tevaarwerk G.J., Allen L.H. An ocular dynamic study supporting the hypothesis that hypothyroidism is a treatable cause of secondary open-angle glaucoma. Can J Ophthalmol 1992; 27:341-344.
16. Knepper A. Surface-tension properties of hyaluronic acid. J Glaucoma 1995; 4:194-199.
17. Guo W.Y. Hyaluronic acid increases MMP-2 and MMP-9 expressions in cultured trabecular meshwork cells from patients with primary open-angle glaucoma. Molecular Vision 2012; 18:1175-1181.
18. Ryskulova , Turczyn K., Makuc D.M., Cotch M.F., Klein R.J., Janiszewski R. Self-reported age-related eye diseases and visual impairment in the United States: results of the 2002 National Health Interview Study. Am J Pub Health 2008; 98:454-461. doi: 10.2105/AJPH.2006.098202.
19. Манцева Я.Ю., Астахов С.Ю., Ананьевская П.В., Титаренко А.И. Влияние факоэмульсификации на уровень внутриглазного давления у больных с сочетанием катаракты и открытоугольной глаукомы. Офтальмологические ведомости2013; 6(1):29-34. [Mantseva Yu., Astakhov S.Yu., Anan’evskaya P.V.,Titarenko A.I. Influence of phacoemulsification on the level of intraocular pressure in patients with a combination of open-angle glaucoma and cataracts. Ophthalmologic vedomosti 2013; 6(1): 29-34. (In Russ.)].
20. Еричев В.П., Петров С.Ю., Макарова А.С., Козлова И.В. и др. Современные методы функциональной диагностики и мониторинга глаукомы. Часть 2. Диагностика структурных повреждений сетчатки и зрительного нерва. Национальныйжурнал глаукома 2015; 14(3):72-79. [Eriche